蘋果發布首個基于流匹配的蛋白質折疊模型SimpleFold

編輯丨coisini

自 AlphaFold2 問世以來，蛋白質折疊模型取得了突破性進展。但是這些模型，往往是通過將領域專業知識融入架構設計和訓練流程而構建的。

鑒于最近幾年，生成模型在多個領域取得成功，我們不禁要問：蛋白質折疊模型的特定架構設計是否必要？

為了回答這個問題，來自蘋果的研究團隊提出首個基于流匹配（flow-matching）的蛋白質折疊模型 ——SimpleFold，該模型僅使用通用 Transformer 層，無需依賴多重序列比對、配對相互作用圖、三角更新（triangular updates）或任何等變幾何模塊，即可將蛋白質序列直接映射至其完整三維原子結構。

正如研究論文題目所述：「蛋白質折疊比你想象的更簡單」。

論文地址：https://arxiv.org/pdf/2509.18480v1

大幅簡化架構設計

研究團隊將蛋白質折疊重新定義為條件生成任務。SimpleFold 突破了當前依賴專用架構的設計范式，采用通用 Transformer 主干網絡，并通過流匹配目標進行端到端訓練。

SimpleFold 包含三大核心模塊：輕量級原子編碼器與解碼器（采用對稱設計，即模塊數量和隱藏層維度相同）以及殘差主干網絡。所有模塊均通過標準 Transformer 塊實現，并配備根據時間步長自適應調節的層結構。

SimpleFold 采用簡化的流匹配訓練目標，輔以 LDDT 損失函數進行訓練，而非組合多種蛋白質特異性損失項。這一簡化使研究團隊能夠實現模型規模和訓練數據量級的同步擴展，最終發布了從 1 億參數到 30 億參數的系列模型。

重要的是，研究團隊證明：無需顯式配對表示、三角更新或 MSA，模型也能實現強大的折疊性能。這顯著降低了架構復雜性，并對以往蛋白質折疊模型設計的必要性提出了挑戰。

值得注意的是，基于標準 Transformer 模塊的簡潔架構使 SimpleFold 可通過適配器、LoRA 等微調技術靈活適配特定蛋白質結構數據與折疊外任務。通過蒸餾技術，SimpleFold-3B 模型還能實現更快速的推理與高效部署。

實驗評估

研究團隊在兩個廣泛采用的蛋白質結構預測基準上評估 SimpleFold：CAMEO22 和 CASP14，旨在通過嚴格測試來檢驗模型的泛化能力、穩健性及原子級精度，實驗結果如下表所示。

基于其生成式訓練目標，SimpleFold 能夠對蛋白質結構分布進行建模。這意味著 SimpleFold 不僅能針對輸入氨基酸序列生成單一確定性結構，還可產生不同構象的集合。

為驗證此能力，研究團隊在 ATLAS 數據集上進行了分子動力學構象集生成性能基準測試。下表展示了 SimpleFold 與基線模型在 ATLAS 數據集上的比較結果，全面衡量了生成構象集的質量，涉及柔性預測、分布精度以及構象集可觀測值。

眾所周知，生成模型在視覺和語言等領域遵循擴展定律。類似地，研究團隊通過實證方法從模型和數據雙維度展示了 SimpleFold 的規模擴展規律，為構建強大的生物生成模型提供重要參考。

結果表明，采用更大訓練成本的大規模模型能獲得更優性能。規模最大的 SimpleFold-3B 模型（訓練數據規模近 9M）在標準折疊任務中展現出競爭優勢，并在多項生成任務中達到頂尖水平。

而輕量級 SimpleFold-100M 模型具備高效推理特性，尤其適用于計算資源受限的場景，即使在消費級設備上也能執行高效推理。

SimpleFold 代表了一種顛覆性范式，降低了對計算復雜網絡模塊的依賴，為蛋白質結構預測開辟了一條全新且重要的發展路徑。

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