腫瘤免疫治療，關鍵在骨髓？Nature揭示新靶點！

在癌癥免疫治療領域，科學家們一直致力于解除腫瘤微環境的免疫抑制狀態。然而，大多研究聚焦于腫瘤局部（即腫瘤微環境），但一個關鍵問題是：腫瘤微環境的免疫抑制細胞從何而來？2025年9月，Nature 雜志發表題為Myeloid progenitor dysregulation fuels immunosuppressive macrophages in tumours的論文，揭示了肺癌通過遠程操控骨髓造血，維持免疫抑制的新發現。

1、腫瘤的"遠程操控"：從骨髓源頭開始。 這項由西奈山伊坎醫學院Miriam Merad教授領導的研究發現，肺腫瘤通過改變骨髓髓系祖細胞的表觀遺傳狀態，使其分化為具有免疫抑制功能的巨噬細胞。這些被"策反"的免疫細胞隨后進入腫瘤微環境，幫助腫瘤逃避免疫系統的攻擊。研究人員通過對肺腺癌小鼠模型和肺癌患者樣本進行單細胞多組學分析，發現腫瘤微環境中的巨噬細胞大部分來源于骨髓粒細胞-單核細胞祖細胞（GMP）。這些祖細胞在腫瘤的影響下發生了顯著的表觀遺傳重編程（Figure1）

2、NRF2：氧化應激反應的關鍵調控因子。研究團隊發現，腫瘤誘導骨髓髓系祖細胞中轉錄因子NRF2（由Nfe2l2基因編碼）活性顯著增強。NRF2是細胞氧化應激反應的主要調控因子，其激活本是細胞對抗氧化損傷的保護機制，但腫瘤卻巧妙地利用這一途徑。研究表明，腫瘤通過分泌GM-CSF、G-CSF和IL-6等因子，激活骨髓祖細胞中的NRF2信號通路。這種激活不僅促進了髓系細胞的增殖和分化，還抑制干擾素信號通路，降低細胞的免疫應答能力（Figure2）。

3、從骨髓到腫瘤：免疫抑制細胞發育過程。 令人驚訝的是，這種表觀遺傳重編程在髓系細胞從骨髓遷移到腫瘤微環境過程中持續存在并被進一步強化。研究人員通過細胞追蹤實驗發現，那些在骨髓中經腫瘤"教育"的髓系祖細胞，其后代細胞在腫瘤微環境中表現出更強免疫抑制功能。這些細胞高表達PD-L1、ARG1等免疫抑制分子，同時低表達MHCII、CD86等免疫激活分子，從而有效抑制 T 細胞和NK細胞的抗腫瘤活性（Figure3）。

4、打破惡性循環：靶向NRF2的治療潛力。研究的治療意義部分格外引人關注。團隊發現，通過遺傳或藥理手段抑制NRF2活性，可顯著降低腫瘤相關巨噬細胞的免疫抑制功能。在動物模型中，特異性敲除髓系細胞中的Nfe2l2基因，或者使用NRF2抑制劑（如Brusatol或ML385），都能夠減少免疫抑制性巨噬細胞的數量；增加免疫刺激性巨噬細胞比例；促進NK細胞和T細胞浸潤腫瘤；顯著抑制腫瘤生長。更重要的是，NRF2抑制劑與抗PD-1免疫檢查點抑制劑聯合使用表現出協同增強效應，顯著提高治療效果。這為解決當前免疫治療耐藥性問題提供新思路（Figure4）。

5、臨床轉化前景。研究人員還在人類肺癌樣本中驗證這一機制。通過對患者血液和腫瘤樣本分析，他們發現NRF2信號通路在人類肺癌相關髓系細胞中同樣被激活，且與免疫抑制表型密切相關。這一發現具有重要臨床意義。針對髓系細胞NRF2通路的治療策略，可能特別適合那些對現有免疫檢查點抑制劑不響應患者。通過從源頭干預免疫抑制細胞的生成，我們可能能夠重新編程腫瘤免疫微環境，增強抗腫瘤免疫力。

這項研究不僅揭示腫瘤免疫編輯的新機制，更重要的是提出靶向腫瘤系統性影響的治療新策略。傳統的免疫治療主要關注腫瘤局部微環境，而這項研究告訴我們需要把目光放得更遠——骨髓。未來研究可以探索：針對NRF2通路的新型小分子抑制劑；聯合靶向骨髓和腫瘤微環境的治療策略；基于NRF2活性的患者分層和療效預測標志物。