突圍實體瘤：CAR-T細胞三重門，關鍵在腫瘤微環境！

雖然嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞療法在血液惡性腫瘤中取得巨大成功，但實體瘤的有效性受到多種因素的限制，包括抗原異質性和腫瘤微環境 (TME) 的免疫抑制性質。為什么CAR-T在實體瘤中沒有效果？問題不在CAR-T本身，而在于它所處的腫瘤微環境：畸形的血管和致密的基質讓 T 細胞進不去，抑制性免疫細胞層層包圍，再加上代謝競爭與檢查點抑制共同消耗了 T 細胞的活性。

2025年5月，Cancer Cell期刊發表題為CAR-T therapy in solid tumors的綜述論文。這篇綜述討論了實體瘤 CAR-T 療法面臨的挑戰；探究了改善 T 細胞持久性和細胞毒性、靶向多種抗原以及利用新型同種異體 CAR-T 細胞制造等策略以增強CAR-T細胞在實體瘤中的功效；闡明 CAR-T 療法聯合免疫檢查點抑制劑和其他治療方式以克服 TME 局限性的潛在好處。

無獨有偶！2025年10月，Nature Reviews Immunology期刊也發表相關重磅綜述，題為Microenvironmental regulation of solid tumour resistance to CAR T cell therapy。這篇綜述重點指出，腫瘤微環境才是CAR-T治療實體瘤效果差的關鍵，并系統揭示實體瘤抵抗CAR-T治療的多維機制。

本篇通訊作者Carl H. June MD 來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院，是 CAR-T細胞免疫治療的奠基者之一。他率先將基因工程T細胞成功應用于臨床，并持續推動這項革命性技術向固態腫瘤與慢性疾病領域拓展。

一．腫瘤血管——第一道門

我們曾經討論介紹 T 細胞如何通過血管進入細胞外間質和腫瘤。在實體瘤中，腫瘤通過破壞血管功能和重編程的粘附分子，阻止CAR-T細胞附著和外滲到腫瘤血管，并通過介導局部血管生態位的免疫抑制，破壞CAR-T細胞向腫瘤的傳遞和遷移。

二．腫瘤細胞外基質——第二道門

基質組織結構不良和組成破壞被認為是實體瘤的標志。腫瘤細胞外基質主要由腫瘤細胞和癌相關基質細胞產生，包括癌相關成纖維細胞(CAFs)、間充質干細胞、癌相關脂肪細胞和癌相關基質細胞。由于纖維膠原蛋白和其他細胞外基質成分(如纖維連接蛋白、透明質酸、糖蛋白、蛋白聚糖和腱蛋白C36)的沉積和交聯增加，它通常是致密和纖維化的。這些基質蛋白對CAR - T細胞存在治療障礙。

三．腫瘤微環境中的異質性免疫細胞——第三道門

腫瘤微環境中的抑制免疫細胞與抗炎免疫細胞以不成比例的數量存在于腫瘤微環境中，其數量超過CAR-T細胞，并且通常與不良的臨床結果相關。它們通過趨化因子/細胞因子梯度被招募到腫瘤微環境中，這種梯度最初由腫瘤細胞建立，然后通過被招募的細胞分泌趨化因子/細胞因子而加強。腫瘤微環境中最主要的抑制性免疫細胞亞群是TAM、Treg細胞和MDSCs。然而，它們的相對豐度在不同腫瘤之間可能有顯著差異，并且它們的豐度和分布可以在腫瘤進化過程中或在治療干預措施中不斷演變。

腫瘤微環境異質性使屏蔽 CAR-T 細胞免受免疫抑制作用的一刀切方法變得復雜。例如，不同類型癌癥，甚至同一類型癌癥個體患者可以表現出不同的免疫抑制機制。這種可變性表明，抵抗免疫抑制性腫瘤微環境的CAR - T細胞工程策略可能需要針對不同的癌癥類型進行定制，可能是在個性化的基礎上。這種分層將需要預測性生物標志物來確定哪種調節策略對每個患者最有效。雖然結合機器學習的多組學方法是對不同的腫瘤微環境結構進行分類和解碼的強大工具，但理想的臨床工作流程將通過常規實驗室分析而不是依賴復雜的多組學分析來識別腫瘤微環境亞型。

如今，科研焦點正從CAR-T轉向聯合療法，如聯合抗血管生成藥物、基質降解策略、免疫檢查點抑制劑，旨在為CAR-T細胞掃清障礙，從而將CAR-T療法的成功，從血液腫瘤延伸到更廣闊的戰場。