對話臨床：從瑪巴洛沙韋的臨床突破看小分子抗流感藥物的研發策略與轉化路徑

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病毒是急性呼吸道感染的首要致病因素，兒童作為核心傳播群體其疾病負擔被嚴重低估

最新研究證實，呼吸道病毒感染在人群中的實際發病率遠超臨床預估。前瞻性監測數據顯示：成人年均發生約6次呼吸道病毒感染，而5歲以下兒童感染頻次高達每年12次，其中50%-60%表現為有癥狀感染[1]。隨著分子診斷技術的普及，病毒作為呼吸道感染主要病原體的地位日益明確——不僅是上呼吸道感染（URI）的主要病原體，更在社區獲得性肺炎（CAP）中占據首要地位，兒童CAP病例中病毒檢出率可達66%[2]。

兒童群體的三重關鍵作用

1.病毒傳播核心：我國流感暴發疫情數據顯示，超過90%的聚集性病例發生于學校和托幼機構[3]。

2.疾病負擔主體：學齡兒童中，流感病毒是上呼吸道感染的首要病原體，同時位列肺炎致病病原體第三位（見圖1）。

圖1 中國5-17歲學齡兒童急性呼吸道感染病原體檢出率（2009–2019年）

3.混合感染放大器：病毒-細菌混合感染顯著加重整體疾病負擔[4]。

“當前臨床檢測仍存在大量病原體未被識別，實際疾病負擔可能較現有數據高出3-5倍。”上海兒童醫學中心感染科曹清教授指出，“兒童作為呼吸道病毒的'蓄水池'，其頻繁感染和密集接觸特性持續驅動著社區傳播循環。”

病毒復制的關鍵節點是藥物干預的核心靶點：奧司他韋和瑪巴洛沙韋的成功是呼吸道病毒感染藥物研發的標桿

由于季節性流感流行造成的巨大疾病負擔，以及流感大流行的持續威脅，針對流感病毒復制關鍵環節的藥物研發始終是科學界關注的重點[5]。自1966年首款抗甲型流感病毒藥物金剛烷胺獲批上市以來[6]，流感已成為目前抗病毒藥物選擇最豐富、可及性最高的呼吸道病毒感染之一。在這一領域，奧司他韋和瑪巴洛沙韋作為突破性藥物的成功研發，不僅驗證了以病毒復制關鍵環節為靶點的藥物研發策略的有效性，更為急性呼吸道病毒感染藥物的開發提供了重要范式。這兩種藥物分別通過抑制神經氨酸酶和阻斷cap依賴型核酸內切酶（抑制RNA聚合酶PA亞基活性）發揮作用（圖2），展現了針對不同病毒復制環節進行精準干預的治療潛力[7,8]。

圖2 不同流感抗病毒藥的作用機制（結合流感病毒感染和復制的關鍵環節）

“老藥”奧司他韋采用前藥策略，突破了早期神經氨酸酶抑制劑因極性過強導致的口服生物利用度低、排泄快等瓶頸[9,10]，成為全球首個口服神經氨酸酶抑制劑。該藥憑借治療和預防雙適應癥，在流感治療領域占據重要地位達20余年。

“新藥”瑪巴洛沙韋的研發源于對整合酶抑制劑結構的改造[11,12]。作為全球首個靶向流感病毒RNA聚合酶PA亞基的核酸內切酶抑制劑，該藥具有更強的抗病毒活性和顯著延長的半衰期（79.1-93.9小時）[8]。基于這些特性，該藥創新性地采用了單次口服給藥方案，并將臨床試驗范圍擴展至流感并發癥高風險人群（CAPSTONE-2研究）[13]。

后續研究（miniSTONE-2, miniSTONE-1研究）[14,15]進一步驗證了該藥在全年齡段的療效。針對流感聚集性傳播特點，研究者設計了以“家庭”為單位的傳播阻斷研究（CENTERSTONE研究），證實了該藥在治療基礎上還能減少密切接觸者的感染風險[16]。

“‘不復制，不傳播’是傳染病防控的核心概念。該藥因其作用靶點更上游，能更早阻斷病毒復制，因此在傳播阻斷研究中取得了陽性結果。”曹清教授指出。

從現有臨床研究證據來看，瑪巴洛沙韋的療效和安全性已積累了一定數據支持，這些數據涵蓋多個流感季的臨床應用觀察：

1.療效方面

臨床觀察顯示對門診輕癥流感患者（包括兒童）具有較快的退熱效果（1-2天內）；

2.安全性方面

初步臨床使用經驗顯示整體安全性良好；

在改善兒童用藥耐受性方面可能具有一定優勢，特別是降低低齡兒童嘔吐發生率。

3.研究設計方面

臨床開發計劃包含10項III期研究（圖3）；

圖3 瑪巴洛沙韋全球III期臨床研究

研究人群覆蓋全年齡段及不同健康狀況的流感患者；

研究場景包括健康接觸者的暴露后預防研究；

適應癥開發遵循從治療到預防的系統性布局。

當前證據顯示該藥物已建立相對全面的循證醫學體系，在抗流感病毒藥物中具有較完整的研究數據。但需注意：

部分適應癥（如阻斷傳播）仍需更多臨床驗證；

長期安全性數據有待進一步積累；

在不同人群中的療效差異需要持續觀察。

總體而言，現有臨床證據為瑪巴洛沙韋的臨床應用提供了基本支持，但作為相對較新的抗病毒藥物，仍需在真實世界使用中持續監測和評估。

▌流感的治療：

針對青少年（≥12歲）和成人流感患者，一項納入1436例既往健康患者的全球多中心臨床研究（CAPSTONE-1）顯示，新型抗病毒藥物治療后感染性病毒顆粒清除的中位時間為1天，發熱病程縮短41.6%，中位退熱時間為24.5小時[17]。另一項針對具有流感并發癥高風險患者（包括哮喘/慢性肺病、內分泌疾病、≥65歲老年人等）的研究（CAPSTONE-2，n=2184）表明，該藥物治療后病毒清除中位時間為2天，發熱病程縮短39%，中位退熱時間30.8小時，且在乙型流感治療中顯示出顯著優勢。

對于12歲以下兒童患者，兩項關鍵全球多中心研究顯示：在1至<12歲兒童中（miniSTONE-2），病毒清除時間為1天，中位退熱時間21.3小時；在1歲以下嬰兒中（miniSTONE-1），病毒清除時間同樣為1天，中位退熱時間41.2小時。安全性方面，兒童患者嘔吐發生率顯著低于傳統治療方案（6.1% vs 15.5%）。

▌流感的暴露后預防：

雖然目前在中國尚未獲批相關適應癥，但國際研究數據顯示，在752名家庭接觸者參與的暴露后預防研究中，使用該藥物進行預防可使流感發病風險降低86%[18]。這一預防效果已在日本、美國和歐盟等地獲得認可。

▌流感的家庭內傳播阻斷研究：

該國際多中心研究（圖4）以家庭為單位，探討了抗病毒藥物在治療流感患者基礎上對密切接觸者的保護作用。該研究納入4000多例流感患者及其家庭接觸者，結果顯示：當確診患者接受抗病毒藥物治療后，未用藥的同住接觸者感染風險可降低32%。在亞洲人群亞組分析中，這一保護效果更為顯著，接觸者感染風險降低達48%[16]。這一發現提示，在人口密集、多代同堂居住較為普遍的地區，通過早期抗病毒治療確診患者，可能對減少家庭內傳播具有更顯著的公共衛生意義。研究數據為流感防控策略提供了重要參考，表明針對確診患者的及時干預可產生群體保護效應。

圖4 瑪巴洛沙韋流感家庭內傳播阻斷研究設計示意圖

總結

從2015年基于多替拉韋結構改造發現瑪巴洛沙韋到2018年獲批上市，看似短短幾年，但背后臨床數據的積累體現了對流感疾病特點的深入洞察和快速轉化。圍繞該藥物的研究涵蓋了從治療、暴露后預防到阻斷傳播的全鏈條證據，并在成人、青少年及兒童群體中建立了完整的療效和安全性數據庫。

值得注意的是，瑪巴洛沙韋的科學基礎可追溯至40年前分子生物學領域的重要發現。德克薩斯大學奧斯汀分校的研究團隊首次揭示了流感病毒mRNA合成中的“奪帽”機制，后續歐洲學者又解析出流感病毒RNA聚合酶的三維結構，明確了PA亞基在該過程中的關鍵作用[19]。這些突破性發現為靶向藥物設計奠定了理論基礎。因此，這款具有革新意義的抗流感藥物的誕生，實質上是基礎科學研究與臨床轉化長達40年的接力探索。

對話專家：

曹清 教授

上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心

• 醫學博士，主任醫師
  

• 現任上海醫學會感染與化療專委會副主任委員
  

• 上海醫學會兒科分會秘書
  

• 上海市抗菌藥物合理應用和管理專家委員會委員
  

• 中華醫學會兒科感染學組委員

參考文獻：

[1] Carrie L. Byington, Krow Ampofo, Chris Stockmann, Frederick R. Adler, Amy Herbener, Trent Miller, Xiaoming Sheng, Anne J. Blaschke, Robert Crisp, Andrew T. Pavia, Community Surveillance of Respiratory Viruses Among Families in the Utah Better Identification of Germs-Longitudinal Viral Epidemiology (BIG-LoVE) Study, Clinical Infectious Diseases, Volume 61, Issue 8, 15 October 2015, Pages 1217–1224

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[3] 中國流感疫苗預防接種技術指南(2025-2026).

[4] Li ZJ, Zhang HY, Ren LL, et al. Etiological and epidemiological features of acute respiratory infections in China. Nat Commun. 2021;12(1):5026. Published 2021 Aug 18.

[5] Samji T. Influenza A: understanding the viral life cycle. Yale J Biol Med. 2009 Dec;82(4):153-9. PMID: 20027280; PMCID: PMC2794490.

[6] The Amantadine Controversy. JAMA. 1967;201(6):372–373. doi:10.1001/jama.1967.03130060046012

[7] 奧司他韋膠囊說明書

[8] 瑪巴洛沙韋說明書

[9] Kim CU, Lew W, Williams MA, et al. Influenza neuraminidase inhibitors possessing a novel hydrophobic interaction in the enzyme active site: design, synthesis, and structural analysis of carbocyclic sialic acid analogues with potent anti-influenza activity. J Am Chem Soc. 1997;119(4):681-690.

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[13]Ison, Michael G., et al. "Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza (CAPSTONE-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial." The Lancet Infectious Diseases 20.10 (2020): 1204-1214.

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[15] Palmu, Sauli, et al. "A Phase 3 Safety and Efficacy Study of Baloxavir Marboxil in Children Less Than 1 Year Old With Suspected or Confirmed Influenza." The Pediatric Infectious Disease Journal 44.7 (2025): 645-649.

[16] Monto, Arnold S., et al. "Efficacy of baloxavir treatment in preventing transmission of influenza." New England Journal of Medicine 392.16 (2025): 1582-1593.

[17] Hayden, Frederick G., et al. "Baloxavir marboxil for uncomplicated influenza in adults and adolescents." New England Journal of Medicine 379.10 (2018): 913-923.

[18] Ikematsu, Hideyuki, et al. "Baloxavir marboxil for prophylaxis against influenza in household contacts." New England Journal of Medicine 383.4 (2020): 309-320.

[19]https://molecularbiosci.utexas.edu/news/research/40-year-old-discovery-behind-promising-new-flu-drug

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