新一代偶聯(lián)藥物：小分子、多肽等多元化配體引領靶向治療新浪潮

編者按：隨著精準醫(yī)學的發(fā)展，如何將治療藥物高效、特異性遞送至病灶組織已成為新藥研發(fā)的重要課題。通過將靶向配體與治療性載荷偶聯(lián)，臨床實踐已探索出一類兼具安全性與療效的策略。除單克隆抗體外，小分子、多肽、寡核苷酸等分子也可作為靶向配體，實現藥物的精準遞送。然而，這類偶聯(lián)策略在提升靶向性的同時，也面臨復雜的化學合成挑戰(zhàn)。藥明康德在化學業(yè)務上的豐富經驗為開發(fā)這類新一代療法打下堅實的基礎。公司旗下WuXi TIDES全面的平臺能力可為復雜的偶聯(lián)藥物提供一體化解決方案。

偶聯(lián)藥物通常由三部分構成：可特異性識別靶點的配體、具有治療活性的有效載荷，以及連接兩者的連接子。配體能夠與靶細胞表面高表達的受體結合，進而觸發(fā)受體介導的內吞作用，從而高效地將藥物遞送至細胞內。相較于傳統(tǒng)的被動靶向或全身性給藥，偶聯(lián)策略可在分子層面實現藥物“導航”，既有望增強療效，也有望顯著降低毒性。

目前，全球已有近20款抗體偶聯(lián)藥物（ADC）獲批上市。值得注意的是，除ADC外，近年來以小分子、多肽或寡核苷酸作為靶向配體的新一代偶聯(lián)藥物也發(fā)展迅速，其搭載的有效載荷也日趨多樣，涵蓋傳統(tǒng)細胞毒性化合物、放射性同位素以及寡核苷酸等創(chuàng)新治療模式。

例如，N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）作為一種天然糖類結構，可特異性結合肝細胞表面豐富表達的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR），被廣泛應用于肝臟靶向遞送。在siRNA和反義寡核苷酸（ASO）藥物中，這一偶聯(lián)策略在遞送效率和組織靶向性方面表現尤為突出，目前已有多款GalNAc偶聯(lián)寡核苷酸藥物獲FDA批準，它們可以通過皮下注射實現高效肝細胞富集，在提升療效的同時降低了用藥劑量，且安全性良好。

▲不同偶聯(lián)藥物類型（圖片來源：參考資料[1]）

多肽則憑借分子量小、組織穿透能力強以及易于化學合成等優(yōu)勢，成為新一代偶聯(lián)藥物的理想配體。它們通過靶向腫瘤中過表達的整合素、生長抑素受體（SSTR）或促性腺激素釋放激素受體（LHRH）等受體，實現對癌細胞的精準打擊。例如，諾華的Lutathera（177Lu-dotatate）是一款多肽偶聯(lián)放射性藥物，通過靶向SSTR遞送核素，用于治療神經內分泌腫瘤。此外，在在研管線中，ITM Isotope Technologies的177Lu-edotreotide在胃腸胰神經內分泌腫瘤的3期臨床試驗中已達到主要終點并遞交新藥申請（NDA）。Bicycle Therapeutics致力于開發(fā)雙環(huán)肽療法，其多款靶向nectin-4和EphA2等的雙環(huán)肽偶聯(lián)藥物，以遞送細胞毒性或放射性藥物，多項療法已進入臨床階段。

在寡核苷酸藥物遞送領域，多肽同樣展現出重要潛力。例如，Bicycle公司已與Ionis Pharmaceuticals正合作開發(fā)靶向轉鐵蛋白受體的雙環(huán)肽，旨在將ASO藥物高效遞送至肌肉及中樞神經系統(tǒng)，從而提升療效與組織特異性。

除了小分子和多肽外，適配體作為一類由單鏈DNA或RNA構成的高親和力配體，也顯示出廣闊前景。其具備三維結構，能特異性與靶點結合，被譽為“化學抗體”。適配體具有分子量小、結構可控、免疫原性低等特點，適合用于構建靶向偶聯(lián)藥物。目前，已有兩款適配體藥物獲得FDA批準用于治療年齡相關性黃斑變性。此外，多個適配體偶聯(lián)抗癌藥物正在臨床開發(fā)中，致力于提升細胞毒性藥物的腫瘤特異性遞送效率，并拓展其在寡核苷酸或納米結構精準遞送方面的應用潛力。

一體化CRDMO平臺，賦能偶聯(lián)藥物開發(fā)

為滿足全球合作伙伴在新一代偶聯(lián)藥物研發(fā)和生產的需求，藥明康德旗下WuXi TIDES搭建了一體化的CRDMO平臺，為合作伙伴開發(fā)寡核苷酸、多肽藥物及相關化學偶聯(lián)物（TIDES藥物）提供高效、靈活和高質量解決方案。

在多肽偶聯(lián)藥物開發(fā)方面，其全面的多肽平臺結合了小分子化學能力，支持多肽-毒素、多肽-金屬、多肽-GalNAc、多肽-寡核苷酸和放射性核素偶聯(lián)藥物等偶聯(lián)藥物的開發(fā)。該平臺同樣可以為復雜的寡核苷酸偶聯(lián)藥物提供一站式解決方案，支持從藥物發(fā)現到CMC開發(fā)再到商業(yè)化?產。平臺能力支持寡核苷酸與GalNAc、多肽、適配體、脂質、藥物和其它定制小分子的偶聯(lián)。而且，WuXi TIDES的一體化平臺讓多個團隊能夠并行攻關，密切合作，顯著提高項目推進速度。

偶聯(lián)藥物為新藥研發(fā)帶來了全新思路。豐富的配體與載荷選擇不僅提升了組織特異性，還拓展了藥物類型與適應癥的邊界。未來，藥明康德旗下WuXi TIDES將繼續(xù)依托其一體化、端到端的CRDMO平臺，支持合作伙伴推進包括多肽偶聯(lián)藥物、寡核苷酸偶聯(lián)藥物在內的多類偶聯(lián)藥物研發(fā)，助力前沿科技轉化為惠及全球患者的突破性療法。

參考資料：

[1] Guo et al., (2024). Advances in peptide-based drug delivery systems. Heliyon, https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e26009

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