實(shí)至名歸！深耕EB病毒研究多年，新晉院士——曾木圣最新研究成果盤點(diǎn)

曾木圣教授當(dāng)選2025年中國科學(xué)院院士，曾教授長期致力于研究EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）的感染及其與人類惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)聯(lián)。他的研究團(tuán)隊(duì)在EBV的致瘤機(jī)制、病毒與宿主相互作用、以及相關(guān)腫瘤的早期診斷和免疫治療策略等方面，進(jìn)行了系統(tǒng)而深入的探索，取得了多項(xiàng)具有國際影響力的創(chuàng)新性成果，為理解EBV相關(guān)癌癥的發(fā)病原理和開發(fā)新的防治手段做出了重要貢獻(xiàn)。

以下是曾木圣院士

近期發(fā)表的成果盤點(diǎn)：

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EBV如何進(jìn)入細(xì)胞？Nature文章揭示EBV的通用“鑰匙”

2025年6月18日，中山大學(xué)腫瘤防治中心曾木圣院士、鐘茜教授團(tuán)隊(duì)在Nature發(fā)表題為“R9AP is a common receptor for EBV infection in epithelial cells and B cells”的重磅研究。研究首次揭示，表達(dá)于B細(xì)胞與上皮細(xì)胞的R9AP蛋白，是EB病毒實(shí)現(xiàn)雙重感染的通用分子鎖。

研究通過全基因組CRISPR篩選等系統(tǒng)性方法，確認(rèn)R9AP（視桿環(huán)鳥苷酸磷酸二酯酶錨定蛋白）對(duì)EBV成功入 侵B細(xì)胞和上皮細(xì)胞這兩類核心靶細(xì)胞均不可或缺。機(jī)制上，研究發(fā)現(xiàn)EBV的關(guān)鍵包膜糖蛋白gH/gL復(fù)合物能夠直接與宿主細(xì)胞膜上的R9AP蛋白發(fā)生特異性結(jié)合，這如同病毒找到了開啟細(xì)胞大門的“萬能鑰匙”。進(jìn)一步的功能驗(yàn)證結(jié)果再次完美契合上述發(fā)現(xiàn)：在細(xì)胞模型中敲低R9AP可幾乎完全阻斷EBV的感染；反之，在原本不易感的細(xì)胞中異位表達(dá)R9AP，則能有效賦予其易感性。

該發(fā)現(xiàn)闡明了病毒利用同一受體（由RGS9BP基因編碼）入侵不同靶細(xì)胞的核心機(jī)制，不僅解答了存在數(shù)十年的科學(xué)難題，更指引了通過阻斷R9AP來開發(fā)新型疫苗與療法的可行路徑?；诖耍O(shè)計(jì)能夠阻斷gH/gL-R9AP相互作用的抑制劑或疫苗，已成為預(yù)防和治療EBV相關(guān)腫瘤（如鼻咽癌、淋巴瘤）的極具前景的新方向。

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EBV如何突破物種障礙？Nature Microbiology破解動(dòng)物模型難題

2025年7月25日，中山大學(xué)腫瘤防治中心的曾木圣院士團(tuán)隊(duì)在Nature Microbiology雜志發(fā)表題為“Desmocollin 2 is a dominant entry receptor for Epstein–Barr virus infection of epithelial cells”的研究論文。揭示了橋粒芯膠黏蛋白2（DSC2）是EBV感染上皮細(xì)胞的一個(gè)關(guān)鍵且占據(jù)主導(dǎo)地位的進(jìn)入受體。

該研究通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)，位于上皮細(xì)胞橋粒結(jié)構(gòu)上的DSC2蛋白，能與EBV的糖蛋白gB直接相互作用，介導(dǎo)病毒的入侵。最具突破性的驗(yàn)證在于，研究人員證實(shí)表達(dá)人類DSC2受體足以使原本對(duì)EBV不易感的倉鼠原代上皮細(xì)胞變得高度易感。這一結(jié)果不僅從功能上確立了DSC2的核心受體地位，更直接為構(gòu)建首個(gè)能夠模擬人類天然EBV感染過程的在體動(dòng)物模型提供了關(guān)鍵的分子基礎(chǔ)。

該研究最具突破性的意義在于解決了EBV研究領(lǐng)域一個(gè)長期存在的瓶頸——物種屏障。由于此前未知的原因，EBV無法感染常見的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物如小鼠。本研究發(fā)現(xiàn)，這種限制很大程度上源于這些動(dòng)物上皮細(xì)胞中DSC2蛋白的特定結(jié)構(gòu)域與人類不同，導(dǎo)致病毒無法識(shí)別。

因此，DSC2的發(fā)現(xiàn)超越了基礎(chǔ)機(jī)制的闡釋。它打通了利用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（如倉鼠）來研究EBV相關(guān)上皮細(xì)胞癌變（如鼻咽癌）的路徑，這一發(fā)現(xiàn)為構(gòu)建能夠模擬人類EBV感染及相關(guān)疾病的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型奠定了關(guān)鍵理論基礎(chǔ)，從而將極大地加速疫苗和抗病毒藥物的在體評(píng)估與研發(fā)進(jìn)程。

3

EBV如何在體內(nèi)持久潛伏？Nature Communications文章揭秘其“隱身術(shù)”

2025年10月10日，中山大學(xué)腫瘤防治中心實(shí)驗(yàn)研究部鐘茜、曾木圣院士團(tuán)隊(duì)在國際期刊Nature Communications發(fā)表了題為“Extracellular vesicles derived EBV tegument protein BRRF2 suppresses cGAS phase separation to promote anti-viral innate immune evasion ”的研究成果，這項(xiàng)研究揭示了EBV一種前所未有且極具“智慧”的免疫逃逸新機(jī)制：EBV編碼的核衣殼蛋白BRRF2能夠被包裝進(jìn)宿主細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞外囊泡中，如同“特洛伊木馬”一般，被運(yùn)輸至未感染的巨噬細(xì)胞內(nèi)部，巧妙破壞宿主天然免疫防線，幫助腫瘤逃脫免疫系統(tǒng)監(jiān)視。

細(xì)胞外囊泡進(jìn)入巨噬細(xì)胞后，BRRF2蛋白執(zhí)行其核心破壞任務(wù)：它特異性地靶向并抑制宿主細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵的病毒DNA傳感器——cGAS蛋白。研究首次闡明，BRRF2并非通過簡單結(jié)合，而是通過干擾cGAS蛋白的“相分離”這一關(guān)鍵物理生化過程來實(shí)現(xiàn)抑制。相分離是cGAS被激活后形成功能性信號(hào)凝聚體的必要條件，此過程被破壞，直接導(dǎo)致其下游的cGAS-STING信號(hào)通路失活，從而阻止了I型干擾素等抗病毒細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)不僅首次揭示了皰疹病毒核衣殼蛋白具有調(diào)控cGAS相分離的非經(jīng)典功能，還闡明了EBV利用細(xì)胞外囊泡進(jìn)行系統(tǒng)性免疫抑制的跨細(xì)胞新策略，為理解EBV相關(guān)腫瘤（如鼻咽癌）的免疫微環(huán)境重塑及開發(fā)新的免疫治療聯(lián)合靶點(diǎn)提供了全新的視角。

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EBV病毒有無高效疫苗？Advanced Materials研究打造免疫“萬能鑰匙”

2025年10月4日，中山大學(xué)腫瘤防治中心曾木圣院士團(tuán)隊(duì)、孫聰副研究員團(tuán)隊(duì)與南方科技大學(xué)劉錚教授團(tuán)隊(duì)在Advanced Materials發(fā)表題為“Chimeric Glycoprotein Nanoparticles Elicit Robust Neutralizing Antibodies Against Epstein–Barr Virus”的研究論文。研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地開發(fā)了一種嵌合糖蛋白納米顆粒疫苗（Chimeric-NP），多靶點(diǎn)協(xié)同狙擊在誘導(dǎo)強(qiáng)效中和抗體及抗體譜優(yōu)化方面具有獨(dú)特優(yōu)勢。

傳統(tǒng)疫苗多針對(duì)單一病毒蛋白，而易給病毒留下逃逸缺口。本研究創(chuàng)新性地將EBV入侵B細(xì)胞的核心蛋白gp350與入侵上皮細(xì)胞的關(guān)鍵復(fù)合物gH/gL，通過工程化方法共同精準(zhǔn)組裝于一種納米顆粒載體上。這種設(shè)計(jì)模擬了病毒真實(shí)的表面拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，極大增強(qiáng)了免疫原性。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該嵌合顆粒疫苗成功誘導(dǎo)出了遠(yuǎn)超傳統(tǒng)單體蛋白疫苗的高水平、持久性中和抗體。尤為關(guān)鍵的是，所產(chǎn)生的抗體具備雙重阻斷功能：既能阻止病毒通過gp350-CD21途徑感染B細(xì)胞，也能有效攔截其通過gH/gL-受體途徑感染上皮細(xì)胞，從而封堵了病毒入侵的兩大主要通道。

這項(xiàng)研究的核心價(jià)值在于確立了"多靶點(diǎn)協(xié)同"的EBV疫苗設(shè)計(jì)新范式。它證明通過合理組合多個(gè)關(guān)鍵抗原，可以引導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生協(xié)同增效的中和抗體反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)病毒多種感染途徑的全面封堵。這一策略為開發(fā)能夠有效預(yù)防EBV感染及相關(guān)惡性腫瘤的實(shí)用疫苗奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，這項(xiàng)研究標(biāo)志著EBV疫苗研發(fā)從“單兵作戰(zhàn)”向“多兵種聯(lián)合作戰(zhàn)”的理念轉(zhuǎn)變，為開發(fā)能夠有效預(yù)防EBV感染及相關(guān)惡性腫瘤的廣譜疫苗奠定了堅(jiān)實(shí)的技術(shù)基礎(chǔ)。

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EBV如何誘發(fā)自身免疫？Journal of Medical Virology研究指出包膜糖蛋白是“分子誘餌”

2024年4月8日，中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院朱倩瑩課題組與中山大學(xué)腫瘤防治中心曾木圣院士課題組在Journal of Medical Virology期刊上在線發(fā)布了一篇題為“Evaluation of Serum Epstein–Barr Virus Envelope Glycoproteins Antibodies and Their Association with Systemic Autoimmune Diseases”的文章，將EBV感染與自身免疫疾病的關(guān)聯(lián)性研究推進(jìn)到了新的分子層面，開創(chuàng)性地系統(tǒng)評(píng)估了人體血清中針對(duì)多種EBV包膜糖蛋白（如gp350、gH/gL、gB等）的特異性抗體水平，并探究它們與特定系統(tǒng)性自身免疫疾病發(fā)病的潛在聯(lián)系。

研究發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，某些自身免疫疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）患者體內(nèi)存在獨(dú)特的EBV抗體譜。具體而言，患者血清中對(duì)特定糖蛋白（如gH/gL復(fù)合物）的抗體效價(jià)顯著升高，且這種異常升高與疾病的活動(dòng)度及特定的自身抗體（如抗Sm抗體、抗CCP抗體）存在正相關(guān)性。

在基礎(chǔ)科學(xué)層面，這一發(fā)現(xiàn)提示EBV通過其特定的包膜蛋白持續(xù)刺激免疫系統(tǒng)，可能通過“分子模擬”等機(jī)制，打破了機(jī)體對(duì)自身抗原的免疫耐受，從而參與了自身免疫疾病的啟動(dòng)與發(fā)展。

在臨床應(yīng)用層面，該研究首次提出，針對(duì)EBV特定糖蛋白的抗體譜或可作為一種新型的血清學(xué)生物標(biāo)志物，未來或能用于評(píng)估自身免疫疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、輔助早期診斷乃至監(jiān)測疾病活動(dòng)，為理解與干預(yù)EBV相關(guān)的自身免疫病理機(jī)制開辟了全新的視角。

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EBV疫苗雛形？Cell Host & Microbe研究合成納米顆粒蛋白疫苗

2023年10月16日，中山大學(xué)腫瘤防治中心曾木圣院士、鐘茜教授、南方科技大學(xué)劉錚教授團(tuán)隊(duì)在Cell Host & Microbe上在線發(fā)表題為“A gB nanoparticle vaccine elicits a protective neutralizing antibody response against EBV”的研究成果，gB納米顆粒疫苗具有良好的抗原性和穩(wěn)定性，能夠高效誘導(dǎo)EB病毒中和抗體的產(chǎn)生。

這項(xiàng)研究聚焦于病毒保守的gB開發(fā)出一種能激發(fā)有效保護(hù)性中和抗體的納米顆粒疫苗。與以往策略多靶向病毒初始吸附蛋白（如gp350）不同，本研究獨(dú)辟蹊徑，瞄準(zhǔn)了EBV入侵過程中在膜融合階段起核心作用的gB蛋白。

研究人員通過結(jié)構(gòu)指導(dǎo)的理性設(shè)計(jì)，將gB抗原高效展示于自組裝的納米顆粒載體上。這種構(gòu)象精準(zhǔn)的展示方式，極大地增強(qiáng)了gB蛋白的免疫原性，并有效暴發(fā)了其在天然狀態(tài)下被遮蔽的關(guān)鍵中和表位。

動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該gB納米顆粒疫苗所誘導(dǎo)的抗體反應(yīng)，能夠高效阻斷EBV對(duì)B細(xì)胞和上皮細(xì)胞的感染，展現(xiàn)出顯著的交叉中和能力與保護(hù)效果。

這一發(fā)現(xiàn)確立了靶向病毒膜融合機(jī)制的有效性，揭示了gB作為一個(gè)高度保守的通用靶點(diǎn)，在開發(fā)能夠規(guī)避病毒抗原變異、提供廣譜保護(hù)的下一代EBV疫苗中，蘊(yùn)含著巨大的應(yīng)用潛力與臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

文章來源：生命科學(xué)前沿