實至名歸！深耕EB病毒研究多年，新晉院士——曾木圣最新研究成果盤點

曾木圣教授當選2025年中國科學院院士，曾教授長期致力于研究EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）的感染及其與人類惡性腫瘤發生的關聯。他的研究團隊在EBV的致瘤機制、病毒與宿主相互作用、以及相關腫瘤的早期診斷和免疫治療策略等方面，進行了系統而深入的探索，取得了多項具有國際影響力的創新性成果，為理解EBV相關癌癥的發病原理和開發新的防治手段做出了重要貢獻。

以下是曾木圣院士

近期發表的成果盤點：

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EBV如何進入細胞？Nature文章揭示EBV的通用“鑰匙”

2025年6月18日，中山大學腫瘤防治中心曾木圣院士、鐘茜教授團隊在Nature發表題為“R9AP is a common receptor for EBV infection in epithelial cells and B cells”的重磅研究。研究首次揭示，表達于B細胞與上皮細胞的R9AP蛋白，是EB病毒實現雙重感染的通用分子鎖。

研究通過全基因組CRISPR篩選等系統性方法，確認R9AP（視桿環鳥苷酸磷酸二酯酶錨定蛋白）對EBV成功入 侵B細胞和上皮細胞這兩類核心靶細胞均不可或缺。機制上，研究發現EBV的關鍵包膜糖蛋白gH/gL復合物能夠直接與宿主細胞膜上的R9AP蛋白發生特異性結合，這如同病毒找到了開啟細胞大門的“萬能鑰匙”。進一步的功能驗證結果再次完美契合上述發現：在細胞模型中敲低R9AP可幾乎完全阻斷EBV的感染；反之，在原本不易感的細胞中異位表達R9AP，則能有效賦予其易感性。

該發現闡明了病毒利用同一受體（由RGS9BP基因編碼）入侵不同靶細胞的核心機制，不僅解答了存在數十年的科學難題，更指引了通過阻斷R9AP來開發新型疫苗與療法的可行路徑。基于此，設計能夠阻斷gH/gL-R9AP相互作用的抑制劑或疫苗，已成為預防和治療EBV相關腫瘤（如鼻咽癌、淋巴瘤）的極具前景的新方向。

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EBV如何突破物種障礙？Nature Microbiology破解動物模型難題

2025年7月25日，中山大學腫瘤防治中心的曾木圣院士團隊在Nature Microbiology雜志發表題為“Desmocollin 2 is a dominant entry receptor for Epstein–Barr virus infection of epithelial cells”的研究論文。揭示了橋粒芯膠黏蛋白2（DSC2）是EBV感染上皮細胞的一個關鍵且占據主導地位的進入受體。

該研究通過高通量篩選發現，位于上皮細胞橋粒結構上的DSC2蛋白，能與EBV的糖蛋白gB直接相互作用，介導病毒的入侵。最具突破性的驗證在于，研究人員證實表達人類DSC2受體足以使原本對EBV不易感的倉鼠原代上皮細胞變得高度易感。這一結果不僅從功能上確立了DSC2的核心受體地位，更直接為構建首個能夠模擬人類天然EBV感染過程的在體動物模型提供了關鍵的分子基礎。

該研究最具突破性的意義在于解決了EBV研究領域一個長期存在的瓶頸——物種屏障。由于此前未知的原因，EBV無法感染常見的實驗動物如小鼠。本研究發現，這種限制很大程度上源于這些動物上皮細胞中DSC2蛋白的特定結構域與人類不同，導致病毒無法識別。

因此，DSC2的發現超越了基礎機制的闡釋。它打通了利用標準實驗動物（如倉鼠）來研究EBV相關上皮細胞癌變（如鼻咽癌）的路徑，這一發現為構建能夠模擬人類EBV感染及相關疾病的實驗動物模型奠定了關鍵理論基礎，從而將極大地加速疫苗和抗病毒藥物的在體評估與研發進程。

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EBV如何在體內持久潛伏？Nature Communications文章揭秘其“隱身術”

2025年10月10日，中山大學腫瘤防治中心實驗研究部鐘茜、曾木圣院士團隊在國際期刊Nature Communications發表了題為“Extracellular vesicles derived EBV tegument protein BRRF2 suppresses cGAS phase separation to promote anti-viral innate immune evasion ”的研究成果，這項研究揭示了EBV一種前所未有且極具“智慧”的免疫逃逸新機制：EBV編碼的核衣殼蛋白BRRF2能夠被包裝進宿主細胞產生的細胞外囊泡中，如同“特洛伊木馬”一般，被運輸至未感染的巨噬細胞內部，巧妙破壞宿主天然免疫防線，幫助腫瘤逃脫免疫系統監視。

細胞外囊泡進入巨噬細胞后，BRRF2蛋白執行其核心破壞任務：它特異性地靶向并抑制宿主細胞內關鍵的病毒DNA傳感器——cGAS蛋白。研究首次闡明，BRRF2并非通過簡單結合，而是通過干擾cGAS蛋白的“相分離”這一關鍵物理生化過程來實現抑制。相分離是cGAS被激活后形成功能性信號凝聚體的必要條件，此過程被破壞，直接導致其下游的cGAS-STING信號通路失活，從而阻止了I型干擾素等抗病毒細胞因子的產生。

這項發現不僅首次揭示了皰疹病毒核衣殼蛋白具有調控cGAS相分離的非經典功能，還闡明了EBV利用細胞外囊泡進行系統性免疫抑制的跨細胞新策略，為理解EBV相關腫瘤（如鼻咽癌）的免疫微環境重塑及開發新的免疫治療聯合靶點提供了全新的視角。

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EBV病毒有無高效疫苗？Advanced Materials研究打造免疫“萬能鑰匙”

2025年10月4日，中山大學腫瘤防治中心曾木圣院士團隊、孫聰副研究員團隊與南方科技大學劉錚教授團隊在Advanced Materials發表題為“Chimeric Glycoprotein Nanoparticles Elicit Robust Neutralizing Antibodies Against Epstein–Barr Virus”的研究論文。研究團隊創新性地開發了一種嵌合糖蛋白納米顆粒疫苗（Chimeric-NP），多靶點協同狙擊在誘導強效中和抗體及抗體譜優化方面具有獨特優勢。

傳統疫苗多針對單一病毒蛋白，而易給病毒留下逃逸缺口。本研究創新性地將EBV入侵B細胞的核心蛋白gp350與入侵上皮細胞的關鍵復合物gH/gL，通過工程化方法共同精準組裝于一種納米顆粒載體上。這種設計模擬了病毒真實的表面拓撲結構，極大增強了免疫原性。

動物實驗證實，該嵌合顆粒疫苗成功誘導出了遠超傳統單體蛋白疫苗的高水平、持久性中和抗體。尤為關鍵的是，所產生的抗體具備雙重阻斷功能：既能阻止病毒通過gp350-CD21途徑感染B細胞，也能有效攔截其通過gH/gL-受體途徑感染上皮細胞，從而封堵了病毒入侵的兩大主要通道。

這項研究的核心價值在于確立了"多靶點協同"的EBV疫苗設計新范式。它證明通過合理組合多個關鍵抗原，可以引導免疫系統產生協同增效的中和抗體反應，從而實現對病毒多種感染途徑的全面封堵。這一策略為開發能夠有效預防EBV感染及相關惡性腫瘤的實用疫苗奠定了堅實基礎，這項研究標志著EBV疫苗研發從“單兵作戰”向“多兵種聯合作戰”的理念轉變，為開發能夠有效預防EBV感染及相關惡性腫瘤的廣譜疫苗奠定了堅實的技術基礎。

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EBV如何誘發自身免疫？Journal of Medical Virology研究指出包膜糖蛋白是“分子誘餌”

2024年4月8日，中山大學附屬第八醫院朱倩瑩課題組與中山大學腫瘤防治中心曾木圣院士課題組在Journal of Medical Virology期刊上在線發布了一篇題為“Evaluation of Serum Epstein–Barr Virus Envelope Glycoproteins Antibodies and Their Association with Systemic Autoimmune Diseases”的文章，將EBV感染與自身免疫疾病的關聯性研究推進到了新的分子層面，開創性地系統評估了人體血清中針對多種EBV包膜糖蛋白（如gp350、gH/gL、gB等）的特異性抗體水平，并探究它們與特定系統性自身免疫疾病發病的潛在聯系。

研究發現與健康對照組相比，某些自身免疫疾病（如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎）患者體內存在獨特的EBV抗體譜。具體而言，患者血清中對特定糖蛋白（如gH/gL復合物）的抗體效價顯著升高，且這種異常升高與疾病的活動度及特定的自身抗體（如抗Sm抗體、抗CCP抗體）存在正相關性。

在基礎科學層面，這一發現提示EBV通過其特定的包膜蛋白持續刺激免疫系統，可能通過“分子模擬”等機制，打破了機體對自身抗原的免疫耐受，從而參與了自身免疫疾病的啟動與發展。

在臨床應用層面，該研究首次提出，針對EBV特定糖蛋白的抗體譜或可作為一種新型的血清學生物標志物，未來或能用于評估自身免疫疾病的發病風險、輔助早期診斷乃至監測疾病活動，為理解與干預EBV相關的自身免疫病理機制開辟了全新的視角。

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EBV疫苗雛形？Cell Host & Microbe研究合成納米顆粒蛋白疫苗

2023年10月16日，中山大學腫瘤防治中心曾木圣院士、鐘茜教授、南方科技大學劉錚教授團隊在Cell Host & Microbe上在線發表題為“A gB nanoparticle vaccine elicits a protective neutralizing antibody response against EBV”的研究成果，gB納米顆粒疫苗具有良好的抗原性和穩定性，能夠高效誘導EB病毒中和抗體的產生。

這項研究聚焦于病毒保守的gB開發出一種能激發有效保護性中和抗體的納米顆粒疫苗。與以往策略多靶向病毒初始吸附蛋白（如gp350）不同，本研究獨辟蹊徑，瞄準了EBV入侵過程中在膜融合階段起核心作用的gB蛋白。

研究人員通過結構指導的理性設計，將gB抗原高效展示于自組裝的納米顆粒載體上。這種構象精準的展示方式，極大地增強了gB蛋白的免疫原性，并有效暴發了其在天然狀態下被遮蔽的關鍵中和表位。

動物模型實驗證實，該gB納米顆粒疫苗所誘導的抗體反應，能夠高效阻斷EBV對B細胞和上皮細胞的感染，展現出顯著的交叉中和能力與保護效果。

這一發現確立了靶向病毒膜融合機制的有效性，揭示了gB作為一個高度保守的通用靶點，在開發能夠規避病毒抗原變異、提供廣譜保護的下一代EBV疫苗中，蘊含著巨大的應用潛力與臨床轉化價值。

文章來源：生命科學前沿