從找到疾病元兇，到宣布可治愈，僅用數(shù)十年！他們讓這一肝臟“殺手”成為歷史

編者按：在人類與疾病的抗?fàn)幨飞希苌儆屑膊∧軌虮煌耆麥纾魏苡锌赡艹蔀橐粋€(gè)例外。從曾經(jīng)“沉默的殺手”，到如今泛基因型藥物締造99%的治愈傳奇，這場持續(xù)幾十年的科學(xué)征程，不僅改寫了無數(shù)患者的人生軌跡，更創(chuàng)造了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)史上最激動(dòng)人心的奇跡之一。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴，推進(jìn)包括丙肝在內(nèi)的各類疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

抓出“隱形”的肝炎病毒

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)知道，丙肝病毒是一種主要侵犯肝臟的病毒，同時(shí)也是導(dǎo)致慢性肝炎、肝硬化和肝癌的主要元兇之一。但關(guān)于丙肝感染的記載或能追溯到3000年前，當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)古籍中描述了一些流行的黃疸性肝炎，其背后的元兇可能就是丙肝病毒。

到了上世紀(jì)40年代，一些科學(xué)家基于對肝炎患者的分析和研究經(jīng)驗(yàn)，首先提出了可能有甲肝病毒和乙肝病毒存在。1965年起，科學(xué)家們也相繼找到了這兩種病毒。然而，病毒學(xué)家哈維·阿爾特（Harvey Alter）教授在研究輸血相關(guān)肝炎時(shí)發(fā)現(xiàn)，仍有近80%的病例無法歸入甲肝或乙肝感染。這意味著還有一種“隱形”的肝炎病毒潛伏在人群中，經(jīng)血液等體液默默傳播。1975年，他將其暫時(shí)命名為“非甲非乙型肝炎”。

在之后長達(dá)15年的時(shí)間里，受當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)研究手段所限，阿爾特教授和其他研究者都未能窺見這第三種肝炎病毒的真容。但是他們依然盡其所能，給世界豎起了安全的防護(hù)墻——例如通過增加輸血檢測指標(biāo)，將輸血后病毒性肝炎的感染從33%降低至4%。

圖片來源：123RF

直到1989年，邁克爾·霍頓（Michael Houghton）教授團(tuán)隊(duì)成功利用分子克隆技術(shù)分離出丙肝病毒RNA（HCV-RNA），這一里程碑式突破終于揭開了丙肝病毒的謎底，也推動(dòng)丙肝檢測邁入精準(zhǔn)化時(shí)代。隨著檢測技術(shù)在全球推廣，到1992年，丙肝幾乎被徹底清除出輸血和血制品體系，每年避免數(shù)百萬例新的感染。

不過，在病毒被識(shí)別之后，針對性的藥物研發(fā)卻遇到了難題：因?yàn)楸尾《驹趯?shí)驗(yàn)室環(huán)境中極難復(fù)制，導(dǎo)致科學(xué)家無法獲得足夠的研究材料，也無法開展藥物篩選。

而新的轉(zhuǎn)折點(diǎn)來自查爾斯·萊斯（Charles Rice）和拉爾夫·巴滕施拉格（Ralf Bartenschlager）兩位科學(xué)家。

萊斯教授比較了大量從患者體內(nèi)分離出的丙肝病毒RNA，并找到了它們的“共有序列”。這條“標(biāo)準(zhǔn)”RNA注入到猩猩體內(nèi)后，成功引起了丙肝感染。兩年后，在萊斯教授的研究基礎(chǔ)上，巴滕施拉格教授進(jìn)一步找到了首個(gè)能讓丙肝病毒進(jìn)行高效復(fù)制的細(xì)胞系。隨后，萊斯教授也在《科學(xué)》雜志上報(bào)道了由他的團(tuán)隊(duì)獨(dú)立開發(fā)出的全新細(xì)胞系。

兩項(xiàng)突破讓科學(xué)界終于擁有了可用于藥物開發(fā)的實(shí)驗(yàn)工具，為后續(xù)直接抗病毒藥物（DAAs）的出現(xiàn)奠定基礎(chǔ)。2020年，阿爾特、霍頓和萊斯三位科學(xué)家因在丙肝病毒發(fā)現(xiàn)中的貢獻(xiàn)榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

攻克無法治愈的難題

在DAAs出現(xiàn)之前，丙肝長期被視為“難治之癥”，唯一可用的治療方案是干擾素聯(lián)合利巴韋林。然而該方案副作用巨大，對不同病毒亞型的療效也有限。

隨著研究者能在實(shí)驗(yàn)室中復(fù)制丙肝病毒，科學(xué)界逐漸鎖定了三大關(guān)鍵靶點(diǎn)：NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白、NS5B聚合酶。其中NS5B聚合酶直接負(fù)責(zé)病毒的RNA復(fù)制；NS3/4A蛋白酶催化丙肝病毒非結(jié)構(gòu)蛋白水解成熟，是丙肝病毒生活周期所必須的；而NS5A蛋白上存在干擾素敏感決定區(qū)，且NS5A對丙肝病毒的復(fù)制有調(diào)節(jié)作用。

因此，通過藥物來阻斷這些蛋白酶的功能，就有望破壞丙肝病毒的復(fù)制和存活，幫助治療丙肝病毒感染。

2011年開始，第一批NS3/4A蛋白酶抑制劑的DAAs獲FDA批準(zhǔn)上市，與此前治療丙肝的“標(biāo)準(zhǔn)方案”相比，靶向NS3/4A蛋白酶的特拉匹韋（telaprevir）具有更高的抗病毒活性及良好的安全性和耐受性。

“干擾素+利巴韋林（ribavirin）+DAAs”的新方案將治愈率從40%左右提升至超過80%，首次讓患者看到了被治愈的希望。然而，第一批DAAs仍需聯(lián)合干擾素使用，且不同基因型覆蓋有限，還易出現(xiàn)耐藥。

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為了解決這類問題，圍繞NS5A和NS5B的DAAs類藥物研發(fā)也在持續(xù)推進(jìn)。

2005年，邁克爾·索菲亞（Michael Sofia）博士開始研發(fā)靶向NS5B的核苷類似物。經(jīng)過多年篩選，他的團(tuán)隊(duì)最終確定了候選分子PSI-7977，即后來的明星藥物索非布韋（sofosbuvir）。

2013年公布的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)首次顯示：無需干擾素，只需索非布韋聯(lián)合利巴韋林給藥12周，即可讓丙肝2型、3型患者的治愈率達(dá)到100%。同年年底，索非布韋獲批上市，被視為丙肝治療史的分水嶺。《細(xì)胞》雜志將其稱為“本世代最重要的公共衛(wèi)生成就之一”。

索菲亞博士也因其在丙肝藥物開發(fā)中做出的突出貢獻(xiàn)，與前文提到的萊斯教授、巴滕施拉格教授共同獲得了2016年拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。

邁入可治愈疾病行列

在索非布韋之后，多款DAA的組合療法相繼上市，包括吉利德科學(xué)研發(fā)的Harvoni（ledipasvir/sofosbuvir），再如百時(shí)美施貴寶公司（Bristol MyersSquibb）的Daklinza（daclatasvir），以及艾伯維公司（AbbVie）的ViekiraPak（ombitasvir/paritaprevir/ritonavir/dasabuvir）和Technivie（ombitasvir/paritaprevir/ritonavir）等，這些新治療方案不斷滿足著特定類型丙肝患者的治療需求。它們覆蓋更多基因型，耐藥屏障更高。

其中，默沙東（MSD）的固定劑量組合療法Zepatier（elbasvir/grazoprevir，Elb/Gra）由兩種新化學(xué)實(shí)體（NCEs）組成，分別能抑制NS5A和NS3/4A蛋白酶。它能同時(shí)治療1型和4型成人丙肝患者，也能聯(lián)合利巴韋林治療特定的丙肝患者群體，極大拓寬了治療范圍。

此外，還有一些泛基因型丙肝藥物上市，可對多個(gè)甚至所有主要的基因型和基因亞型丙肝患者有效，也使患者的治療更加便利。今年5月，《柳葉刀》發(fā)表研究指出：使用泛基因型一線方案的患者，只需每日一次、12周，即可達(dá)到99%的治愈率。

圖片來源：123RF

作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德在過去十幾年間也積極助力全球合作伙伴將多款丙肝新藥帶到了病患身邊。

在醫(yī)學(xué)史上，只有屈指可數(shù)的慢性疾病能夠被認(rèn)定可治愈，丙肝正是其中的一種。根據(jù)《內(nèi)科學(xué)年鑒》的一項(xiàng)最新研究，基于現(xiàn)有的篩查和治療手段，到2036年，曾經(jīng)在世界傳染病中排名前列的丙肝將成為罕見病，世界衛(wèi)生組織更是把2030年消滅丙肝作為要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。

在這一背景下，藥明康德也將持續(xù)發(fā)揮一體化、端到端的CRDMO平臺(tái)優(yōu)勢，助力支持全球合作伙伴加速新藥研發(fā)，共同攻克肝炎防治難題，為早日實(shí)現(xiàn)肝炎的預(yù)防、治愈與消除貢獻(xiàn)力量。我們也期待，在下一個(gè)25年，繼續(xù)與業(yè)界緊密攜手，砥礪前行，攻克更多疾病，將突破性療法帶給更多患者，早日實(shí)現(xiàn)“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景。

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