Adv Sci丨黃松強揭示氧化還原蛋白CISD1調節小膠質細胞促炎表型新機制

小膠質細胞的代謝表型在其極化過程中起重要作用，當代謝由氧化磷酸化轉向糖酵解時，會促進其炎癥性激活【1, 2】。 大量的證據表明，抑郁癥患者皮層和腦脊液中乳酸水平增加【3, 4】， 動物研究也表明，抑郁癥患者皮層中乳酸含量明顯增加【5, 6】。線粒體蛋白 CDGSH 鐵硫結構域 1 （ CISD1 ， 也稱為 mitoNEET ）是一種調節代謝和氧化應激的蛋白【7, 8】， CISD 1 位于線粒體外膜 ， 其獨特的鐵硫簇（ iron-sulfur cluster ， Fe-S ）結構具有氧化特性 ， 介導代謝中間產物的氧化還原平衡【9】， 但關于 CISD 1 是否參與抑郁癥發生以及是否與其氧化還原功能有關 ， 仍有待深入研究。

近日，湖南大學黃松強博士在Advcanced science期刊在線發表題為Mitochondrial CISD1 Modulates Microglial Metabolic Reprogramming to Drive Stress Susceptibility in Mice的研究論文。研究發現，CISD1在抑郁癥模型鼠的內側前額葉皮層（ mPFC ）中上調。藥理學抑制和基因敲低CISD1顯著改善小鼠抑郁樣行為，CISD1敲低還可逆轉小膠質細胞的炎癥激活。此外，慢性應激特異性上調小膠質細胞的CISD1表達，而小膠質細胞CISD1的條件性敲除可緩解小鼠的神經炎癥和抑郁樣行為。在機制上，慢性應激通過上調CISD1表達促進NADH氧化生成NAD?。升高的NAD?作為甘油醛-3-磷酸脫氫酶的輔因子，加速糖酵解并促進炎癥激活。

通過篩選不同腦區 CISD1 的表達發現，抑郁癥模型小鼠 mPFC 腦區 CISD1 表達增加。通過 STRING 數據庫分析發現， CISD1 的主要功能與氧化還原反應及線粒體復合體 I 有關， NAD + /NADH 比值可部分反應線粒體復合體 I 功能， 檢測結果發現抑郁模型鼠 mPFC 腦區 NAD + /NADH 比值降低 ， 且抗氧化基因表達顯著降低。

為了探討 CISD1 表達增加對小鼠抑郁樣行為的影響，研究者對抑郁癥模型小鼠進行了藥理學 抑制 和遺傳學干預，發現抑制或沉默小鼠 mPFC 腦區 CISD1 ，可顯著改善小鼠抑郁樣行為。接著研究者通過分選抑郁癥模型小鼠 mPFC 腦區內的小膠質細胞、星形膠質細胞和神經元 ， 發現小膠質細胞 的 CISD 1 表達顯著增加。研究者進一步通過病毒策略構建 mPFC 腦區小膠質細胞特異性 CISD1 敲除小鼠，發現小膠質細胞特異性 CISD1 敲除可顯著改善小鼠抑郁樣行為 ， 同時緩解小膠質細胞炎癥激活。

進一步，研究者通過分選小膠質細胞后，檢測小膠質細胞的線粒體氧化磷酸化功能和糖酵解水平發現，慢性應激導致線粒體氧化磷酸化功能損傷，同時糖酵解水平增加 ， 而條件性敲除小膠質細胞 CISD 1 后 ， 上述現象得以逆轉，表現為線粒體氧化磷酸化功能和糖酵解水平恢復至正常水平。 接著，研究者通過培養 BV2 細胞和皮層原代小膠質細胞后，給予 LPS+ATP 處理后，發現 LPS+ATP 處理可顯著上調 CISD1 的表達，同時導致小膠質細胞 糖酵解功能增強 ， 而 CISD1 選擇性抑制劑 NL-1 處理可恢復小膠質細胞糖酵解水平。

圖 1 ： CISD1 介導小鼠抑郁樣行為的潛在機制示意圖。

綜上， 本研究表明 ， CISD1 介導的 小 膠質細胞代謝表型的改變導致小鼠出現抑郁 樣 的行為。 CISD1 通過改變 小 膠質細胞的 NAD + /NADH 比率來促進糖酵解 ， 從而引發 小 膠質細胞的炎癥激活 。 此外 ， 吡格列酮通過阻斷 CISD1 依賴的氧化還原反應改善小鼠的抑郁 樣 行為 。 本研究不僅明確了一個與應激相關抑郁癥有關的可靠治療靶點，也為篩選潛在的抗抑郁藥物提供了重要參考。

原文鏈接： https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508957

湖南大學黃松強博士在神經 免疫與神經 炎癥 信號 方向深耕多年。前期在 Immunity （ 2024 ） 報道，鈉鉀 A TP 酶（ NKA ）通過抑制小膠質細胞中 ATP 與嘌呤 能 受體 P2 X7 亞型結合，阻斷炎癥小體組裝及炎癥激活【10】。 實驗室歡迎具有基礎醫學或腦科學背景的同學申請 2026 級碩士 、 博士研究生，也誠邀科研助理等有志于科研工作的人員加入。

制版人：十一

參考文獻

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