Cell Rep?Med丨王嫻團隊揭示抑制NMD通路增強CRC抗腫瘤免疫的新機制

結直腸癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球發病率和死亡率均位列第三的惡性腫瘤【1】。免疫治療的問世為部分患者帶來了希望——但這一獲益僅局限于攜帶錯配修復缺陷/微衛星高度不穩定（dMMR/MSI）的“熱腫瘤”患者，這類腫瘤因突變負荷高、免疫原性強，易被免疫系統識別清除【2】。而占CRC絕大多數的微衛星穩定（MSS）型“冷腫瘤”，對免疫檢查點阻斷（ICB）治療反應不佳【3】，如何實現“冷腫瘤”向“熱腫瘤”的逆轉，成為CRC免疫治療領域的關鍵突破口。

無義介導的mRNA降解（Nonsense-mediated mRNA Decay, NMD）是細胞內核心RNA質量監控機制，可特異性清除含提前終止密碼子的異常mRNA【4】。已有研究表明，NMD通路能削弱腫瘤潛在免疫原性，助力腫瘤細胞逃避免疫監視，在癌癥發生發展中扮演重要角色【5】。但NMD在CRC免疫調控中的具體作用機制尚未明確，能否通過靶向NMD重塑腫瘤微環境（TME）、實現“冷熱”轉化，亟待深入探究。

近日，浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院王嫻教授團隊在Cell Reports Medicine期刊上發表題為Nonsense-mediated mRNA decay inhibits TRAF6-dependent anti-tumor immunity in colorectal cancer的研究論文，系統闡明了CRC中NMD通路存在異常激活，其關鍵調控因子SMG5表達顯著上調。研究證實，無論是靶向抑制SMG5，還是直接使用NMD抑制劑，均能有效激活TRAF6-TBK1信號軸，進而重塑腫瘤免疫微環境、充分激發機體抗腫瘤免疫應答；同時，NMD通路的抑制還可顯著提升CRC對免疫檢查點阻斷（ICB）治療的敏感性，為開發CRC新型聯合治療策略奠定了重要科學基礎。

研究團隊首先通過生信分析明確：CRC中NMD通路顯著激活，其關鍵調控因子SMG5的表達水平上調，SMG5在CRC“冷腫瘤”中高度富集，且其表達水平與患者不良預后顯著相關。為驗證NMD通路的功能，研究人員采用NMD抑制劑NMDI14干預，或通過基因編輯技術實現SMG5的敲低/敲除。結果顯示，抑制NMD不僅能有效抑制CRC細胞的體外增殖及體內腫瘤生長，還能顯著重塑腫瘤微環境（TME），同時激活固有免疫與適應性免疫應答。關鍵的是，這一抑瘤效應在免疫健全小鼠中尤為顯著，但在重度聯合免疫缺陷小鼠中完全消失，明確證實靶向NMD的抗腫瘤作用依賴宿主免疫系統得以實現。

機制探索層面，研究團隊進一步揭示：NMD抑制通過上調TRAF6表達激活TBK1信號通路——TRAF6作為NMD的新型非經典靶基因，其mRNA因3'-UTR延長而被NMD通路特異性降解，NMD抑制可解除這一降解調控。另外，TRAF6通過其TRAF-C結構域與TBK1的KD/ULD結構域相互作用，介導TBK1發生Lys63位泛素化修飾及磷酸化激活，進而誘導轉錄因子IRF3核轉位，最終激活I型干擾素（IFN-I）通路。

此外，臨床相關性分析結果顯示，CRC患者中SMG5低表達或TRAF6高表達的狀態，與免疫治療良好應答顯著相關。聯合治療實驗進一步證實，NMD抑制劑NMDI14與抗PD-1治療聯用，能顯著抑制CRC腫瘤生長，其治療效果與臨床常用的TGF-β抑制劑聯合方案相當，這一結果提示NMD抑制具備將“冷腫瘤”轉化為“熱腫瘤”、并增強ICB治療療效的重要潛力。

綜上所述，該項研究明確闡明：在CRC中抑制NMD通路能夠有效激發機體抗腫瘤免疫反應，SMG5是具有一定特異性的潛在治療靶點；同時首次揭示TRAF6作為NMD的新型靶基因，其表達上調可激活TBK1免疫信號通路。這些發現不僅明確了抑制NMD在重塑腫瘤微環境中的關鍵意義，更為通過靶向SMG5開發CRC新型治療策略提供了重要臨床依據與應用潛力。

浙江大學醫學院王艷梅博士為本文的第一作者，浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院王嫻教授、周佳助理研究員、金洪傳教授為本文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00536-1

制版人：十一

參考文獻

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2. Boland CR, Goel A. Microsatellite instability in colorectal cancer.Gastroenterology2010, 138(6): 2073-2087 e2073.

3. Bonaventura P, Shekarian T, Alcazer V, Valladeau-Guilemond J, Valsesia-Wittmann S, Amigorena S, et al. Cold Tumors: A Therapeutic Challenge for Immunotherapy.Front Immunol2019, 10: 168.

4. Kurosaki T, Popp MW, Maquat LE. Quality and quantity control of gene expression by nonsense-mediated mRNA decay.Nat Rev Mol Cell Biol2019, 20(7): 406-420.

5. Lindeboom RGH, Vermeulen M, Lehner B, Supek F. The impact of nonsense-mediated mRNA decay on genetic disease, gene editing and cancer immunotherapy.Nat Genet2019, 51(11): 1645-1651.

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