Cell Metabolism重磅：南加州大學繪制超全面小鼠衰老代謝圖譜

隨著人類壽命延長，與年齡相關的疾病也日益增多，其中許多疾病都與代謝紊亂有關。然而，衰老過程中多個器官的代謝變化目前尚不清楚。

2025年11月25日，來自美國南加州大學凱克醫學院等研究團隊在Cell Metabolism雜志發表題為“A metabolic atlas of mouse aging”的文章。

該研究分析了5個不同年齡段雄性和雌性小鼠12個器官的代謝變化，并構建了器官特異性代謝衰老時鐘，用于識別衰老的代謝驅動因素。

此外，研究還發現羥脯氨酸水平降低是12個器官中11個器官衰老的標志，并且羥脯氨酸在人胰腺中也隨年齡增長而降低，強調了本研究具有跨物種的適用性。

為了分析小鼠生命周期中器官代謝的變化，研究人員對來自5個不同年齡段小鼠（青春期（1月齡）、青年期（3月齡）和老年期（18、21和24月齡））的12個器官進行了靶向代謝組學分析，檢測到多種代謝物，其中膀胱中檢測到的代謝物最多，血漿中最少。幾乎一半檢測到的代謝物存在于所有器官中，而 15 種代謝物僅在一種器官中發現。

進一步分析發現，每種器官在衰老過程中代謝變化是獨特的。例如，在胸腺衰老過程中，檢測到的代謝物中有44.2%至少發生了一次顯著的倍數變化，而大腦中僅有7.6%的代謝物發生顯著變化。匯總所有器官的比較結果后發現，與1月齡小鼠相比，老年小鼠5892個代謝物比較中有57%的水平降低。

此外，通過對每個器官中各年齡段雄性和雌性代謝物豐度比值進行了排序，發現不同器官間代謝的性別特異性變化模式也存在差異。例如，心臟在所有年齡段均表現出性別差異，脾臟在青春期則無差異，而1月齡雄性和雌性腎臟的代謝相似，但在3月齡時開始出現差異。

緊接著，研究人員鑒定了衰老過程中變化最大的代謝物。發現反式-4-羥脯氨酸（羥脯氨酸）在整個生命周期中變化最為穩定，在12個器官中的11個器官中均呈下降趨勢。值得指出的是，肺組織中的衣康酸含量隨年齡增長而顯著增加，脾臟和胸腺中的衣康酸含量也呈現類似的增長趨勢。

最后，研究人員開發了代謝衰老時鐘，用以識別每個器官潛在的代謝衰老驅動因素。在構成單一代謝物血漿時鐘的14種代謝物中，鑒定出一種潛在的衰老機制驅動因子——AKG，與年輕小鼠相比，老年小鼠的血漿AKG水平降低。然而，AKG 治療后幾乎沒有即時的代謝變化，這表明 AKG 是通過長期的代謝重編程發揮其積極作用的。

此外，研究人員在所有12個器官中都檢測到了卡谷氨酸，并且其在多個器官中的含量隨年齡增長而降低，這表明卡谷氨酸可能在哺乳動物中合成，并與衰老相關，但仍需進一步研究以揭示卡谷氨酸在衰老過程中的潛在作用。

總而言之，該研究描述了雄性和雌性小鼠在5個不同年齡段的12個器官的代謝變化，指出了器官和性別特異性的代謝衰老模式，構建了代謝衰老時鐘以識別潛在的衰老代謝驅動因素，包括羥脯氨酸和卡谷氨酸。這項工作也為其他研究年齡和性別特異性過程及疾病的研究提供了參考。

參考文獻：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00476-0