Cell Rep丨李丹課題組從帕金森病病理腦組織中發現全新α-syn病理聚集構象

帕金森病（PD）是最常見且嚴重的運動相關神經退行性疾病，而路易體癡呆（DLB）作為另一種常見的神經退行性疾病，被發現與PD在部分病理特征上具有一致性，但更多在臨床上表現出早期認知障礙及其他神經癥狀。其共同病理標志是神經元內富集α-突觸核蛋白（α-syn）纖維形成的路易小體和路易神經突。這些纖維具有細胞間傳播性、損傷溶酶體與線粒體、誘導神經炎癥等多種致病活性，被認為是疾病進展的重要驅動力。過去十年，研究者已從患者腦組織中提取α-syn纖維并解析出多個高分辨率結構，如PD/DLB的Lewy fold、多系統萎縮（MSA）與青少年發病型突觸核蛋白病（JOS）的多種病理聚集構象，揭示了構象多態性與臨床異質性的緊密關聯。然而，傳統的結構研究往往需要利用去垢劑溶解、超速離心等理化步驟將不溶性纖維從腦組織中分離純化出來，這一過程極有可能“偏好”更穩定的構象，從而丟失一部分同樣真正存在于病灶中的纖維結構，無法全面反映疾病相關的構象多態性，影響對疾病分子機制的全面理解。

近日，上海交通大學李丹團隊在Cell Reports期刊上發表了題為

In situ amplification of

α-syn

uclein amyloid fibril reveals a distinct polymorph related to Parkinson’s disease and dementia with Lewy body

研究人員首先確認了兩例臨床和病理診斷明確的PD和DLB患者，并分別選取了病程中受累較早的延髓和額葉皮層組織，并將其勻漿化后與α-syn蛋白單體共同孵育，通過病理種子的“傳染性”使其在原始腦內 病理環境中自發擴增。結果顯示，來自PD患者的延髓（ISA-PD）和DLB患者的額葉皮層（ISA-DLB）的腦勻漿均能高效擴增出大量α-syn纖維，而同齡健康對照腦組織則無法大量擴增出纖維，證明ISA纖維的產生依賴于疾病相關的病理模版。

利用冷凍電鏡技術，團隊對擴增得到的ISA纖維進行二維分類分析，發現無論是ISA-PD還是ISA-DLB，擴增產物都不是單一的構象，而是由多種纖維構象組成的“家族”。其中，三種構象（分別命名為P1，P2及P3）在兩種疾病中均可看到，此外，ISA-DLB中還出現了只在該病例中觀察到的獨特結構，提示不同疾病、不同腦區及個體之間的病理構象可能存在差異（圖1）。

在多種構象中，研究團隊重點解析了主要構象ISA-P1的高分辨率結構。結果顯示，來源于PD和DLB的ISA-P1的原子結構折疊極為類似，但這構象與此前解析的從PD/DLB患者腦中提取的纖維結構不同，卻與MSA和JOS患者腦中提取的α-syn纖維高度相似，尤其與JOS纖維在纖維核心區的重合度最高。該結果首次在PD/DLB病理背景下發現“MSA/JOS樣”構象，提示不同突觸核蛋白病之間可能共享 “結構基序”。

圖1 原位擴增（ISA）技術的建立與擴增產物冷凍電鏡結構分析

與傳統的“提純-重構”路線相比，本研究建立的ISA技術有兩層重要意義：一是最大限度保留病灶腦中的復雜分子環境，盡量避免提取過程對纖維構象的“篩選偏好”，讓研究者得以發現更多原本可能被忽視的病理結構；二是通過對擴增纖維的系統結構解析，間接證明PD和DLB中確實存在區別于Lewy fold的“未知表型”，這一重要發現不僅證實了帕金森病和路易體癡呆中存在以往未被充分認識的結構多態性，更提示不同的突觸核蛋白病可能共享某些共同的結構基序。

上海交通大學李丹教授為本研究通訊作者。上海交通大學博士研究生曹天逸和趙欽玥為該論文的共同第一作者。浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院的樂衛東教授，中國醫學科學院基礎醫學研究所（北京協和醫學院基礎學院）仇文穎教授及馬超教授，中國科技大學申勇教授及高峰教授，以及患者及其家屬為此項研究提供珍貴的腦組織樣本。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01336-1

制版人：十一

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