Protein & Cell | 孫寶發團隊繪制全面的淋巴畸形免疫細胞圖譜

淋巴畸形（ Lymphatic malformations,LMs）是一類由淋巴管發育異常導致的先天性血管性疾病，可引起組織腫脹、外觀畸形及嚴重并發癥，但其循環系統中的細胞免疫表型及潛在分子機制尚未明確。

近日，南開大學孫寶發團隊在Protein & Cell上發表了文章Multidimensional single-cell analysis reveals immune dysfunction and inflammatory response in Lymphatic malformations， 本研究通過整合單細胞RNA（scRNA）測序、T細胞受體（TCR）測序及B細胞受體（BCR）測序技術，對LMs患者，具體亞型為中央傳導淋巴管異常（ Central Conducting Lymphatic Anomalies , CCLA）的外周血和胸腔積液樣本，以及健康對照者的外周血樣本進行免疫景觀繪制。研究發現， LMs 患者存在顯著的免疫細胞組成失衡：促炎型 CD14 + CD16 + 單核細胞和非典型記憶 B 細胞（ atMBCs ）異常擴增，而在細胞殺傷和細胞毒性發揮關鍵功能的 CD8? T 細胞和自然殺傷（NK）細胞數量減少且功能受損。

功能分析顯示， CD14? CD16 - 單核細胞的抗原加工與提呈能力顯著下降，這與轉錄因子 REL 和 RFX5 的表達水平和轉錄活性下調密切相關； CD8? T 細胞的分化軌跡受阻，無法正常向 GZMB? 效應記憶亞型轉化，導致其殺傷功能減弱； NK 細胞中發揮細胞毒性的 CD56 low CD16 high 亞型比例降低，關鍵轉錄因子 IRF1 的表達及調控活性下降，且抑制性檢查點 HLA-E:CD94-NKG2A 上調，可能共同介導了 NK 細胞毒性缺陷。細胞間通訊分析揭示， CXCL16-CXCR6 相互作用參與炎癥反應調控，而 B 細胞與其他細胞的信號傳遞能力受損，尤其是 CD22 相關免疫信號通路異常。此外，LMs 患者的 TCR/BCR 庫克隆性增加而幼稚 T 細胞多樣性降低，提示抗原驅動的免疫細胞克隆擴增異常。

研究進一步鑒定出 CD14? CD16 - 單核細胞共享表達程序（ SMEP ），包含 42 個上調差異基因，該程序在 LMs 患者的血液和胸腔積液樣本中均呈激活狀態，涉及炎癥反應、細胞活化等關鍵通路，提示其為疾病進展的核心病理機制。通過藥物-基因相互作用網絡篩選，進一步揭示了 S100A8 可能是 SMEP 中的關鍵的促炎因子，并且可能成為疾病的藥物靶點。在 Vegfr3 +/- 小鼠模型中， S100A8 抑制劑帕喹莫德（ paquinimod ）可顯著改善淋巴管畸形表型，驗證了其治療潛力。

本研究還做了其他層面的分析，例如與其他免疫性疾病的比較分析顯示，LMs 具有獨特的免疫病理特征：免疫細胞廣泛活化、炎癥反應水平較高，但抗原提呈功能普遍受損，且 NK 細胞中抑制性受體 KLRC1（編碼 NKG2A）選擇性上調。這一發現不僅清晰勾勒出 LMs 區別于其他免疫性疾病的免疫失調輪廓，更從疾病異質性維度為理解 LMs 獨特的免疫致病機制、開發精準分層的診療策略提供了關鍵的科學依據。

綜上所述，本研究構建了全面的 LMs 免疫細胞圖譜，系統闡明了細胞類型特異性的免疫失調模式，初步揭示了關鍵轉錄因子、免疫檢查點分子及 SMEP 相關基因的病理作用，為 LMs 提供了潛在的生物標志物和治療靶點。研究結果不僅深化了對 LMs 免疫病理機制的理解，也為臨床藥物重定位（如 S100A8 抑制劑）和精準治療策略的開發提供了重要依據。

https://doi.org/10.1093/procel/pwaf103

制版人： 十一

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