Cell Rep Med |?王侃侃團隊整合藥物基因組學與機器學習精準預測AML患者VEN/AZA療效

急性髓 細胞 白血病（ AML ）是一種侵襲性強且高度異質 性 的血液系統惡性腫瘤。對于不適合強化化療的患者， BCL-2 抑制劑 Venetoclax （維奈托克）聯合 Azacitidine （ 阿扎胞苷 ）（ 簡稱 VEN/AZA ）已成為重要 的 一線 方案 。然而，仍有相當一部分患者起始 治療 即不敏感或在治療后復發， 而臨床 缺乏可在治療前精準篩選獲益人群的可靠生物標志物，這 成為阻礙 AML 精準治療的 重要 瓶頸。

近日 ，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院王侃侃教授團隊在 Cell Reports Medicine 發表 題為Precision prediction of venetoclax-azacitidine treatment efficacy in acute myeloid leukemia via integrative drug screening and machine learning的研究成果 。 該研究 通過整合體外藥物篩選、轉錄組學、功能實驗和臨床隨訪數據， 開發 并 驗證了一個八基因隨機森林模型 RF8 ，用于 精準 預測 AML 患者對 VEN/AZA 方案的療效及長期生存，為 該方案 的個體化應用提供了一個簡潔、量化 且可轉化 的新工具。

研究者首先利用 BeatAML 、 FPMTB 等大規模體外藥物篩選隊列，分析不同 AML 患者對 Venetoclax 和 Azacitidine 單藥的敏感性譜，發現不同患者亞群對兩個藥物存在 “ 互補性敏感 ” 模式：部分患者對 VEN 更敏感， 而 另一些患者則對 AZA 更敏感。這種 “ 互補性靶向 ” 有助于解釋在真實世界中觀察到的 VEN / AZA 聯用協同效應。

在此基礎上，團隊整合 RNA-seq 數據，比較 體內、 體外 VEN / AZA 敏感與耐藥樣本的轉錄特征，篩選出與敏感性或耐藥性持續相關的核心基因 群 。 進一步結合 CRISPR-Cas9 篩 選數據和細胞功能實驗，驗證了其中關鍵基因的作用。 其中， BCL2L1 和 PINK1 的 抑制可顯著增強 AML 細胞對 VEN/AZA 的敏感性，提示線粒體凋亡通路和代謝重編程在藥物應答中發揮重要作用。 這些發現 也證明了 特定基因 的 表達調控 可顯著 影響 AML 對 VEN / AZA 療法的敏感性，為我們提供了關鍵的生物學見解。

基于這些發現， 團隊 利用機器學習方法開發了八基因隨機森林模型 RF8 。 該模型 在訓練隊列中顯示出穩定的預測性能，其輸出的概率值與患者達到 CR/ CRi 的比例呈近似單調遞增關系：分數越高，達到緩解的概率越大。更關鍵的是，在四個獨立驗證隊列（總計 498 例患者）中 ， RF8 均表現穩健。

進一步分析發現， RF8 分數能夠部分反映不同基因突變所帶來的功能性后果： TP53 突變患者 多為低 RF8 組 ，并伴隨較差的應答率； DNMT3A 、 IDH2 、 CEBPA 等突變則更多出現在 高 RF8 組 ，與更好的療效相吻合。與 ELN2022 、 ELN2024 等現行風險分層體系相比， RF8 在事件無進展生存（ EFS ）和總生存（ OS ）的預測上 展 示出更低的 Brier 評分和更高的 C-index ，提示其 具有 風險評估優勢。

值得關注的一點是， RF8 輸出的是 0–1 連續概率，可以形成具有 “ 單調性 ” 的評分梯度 ： 隨著 RF8 分數升高，患者達到 CR/ CRi 的概率從接近 0% 逐步上升到接近 100% ；通過設定如 0. 37 、 0.67 等閾值，模型可以將患者分為 “ 高獲益概率 ” 和 “ 低獲益概率 ” 人群，在治療前為 方案選擇提供參考。這種 “ 從概率角度給出療效預估 ” 的形式，相比傳統的三層或四層風險分層，更便于臨床醫生在個體層面進行溝通和決策：對于高分患者，可以更加有信心地選擇 VEN/AZA 方案；而對于低分患者，則可考慮及早評估替代或聯合治療策略，盡量減少無效治療。

總體而言，該研究通過整合 多維度數據 ， 首次提出 了 基于機器學習的 預測 AML 患者對 VEN/AZA 治療應答及生存結局的模型。該模型在多個獨立隊列中表現穩健， 不僅 彌補了 現有 基因突變和風險分層模型在 VEN/AZA 治療 患者 中的局限， 還具備 模型簡潔（僅 8 基因） 、 可擴展至標準化檢測 、 具備轉化潛力（已申請國家發明專利） 等特點， 有望支持臨床決策與前瞻性試驗設計 。 此研究推動 AML 精準治療樹立了實用范例，未來有望發展為臨床常規檢測及決策輔助工具，助力患者群體從 VEN/AZA 治療中獲得最大獲益。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666379125005348

制版人：十一

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