樊嘉院士、顏寧院士、董晨院士、黃荷鳳院士、宋寶安院士、錢前院士等發(fā)表最新研究成果

1.樊嘉院士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合免疫治療新靶點(diǎn)

2025年11月17日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士、楊欣榮教授團(tuán)隊(duì)在Nature Communications發(fā)表了題為“Targeting tumor-intrinsic BCL9 reverses immunotherapy resistance by eliciting macrophage-mediated phagocytosis and antigen presentation”的最新研究成果。

這項(xiàng)研究聚焦于克服腫瘤免疫治療耐藥這一臨床難題，揭示了腫瘤細(xì)胞內(nèi)源因子BCL9的關(guān)鍵作用。傳統(tǒng)上，BCL9被熟知為Wnt/β-連環(huán)蛋白通路的共激活因子，促進(jìn)腫瘤增殖。然而，本研究發(fā)現(xiàn)了其一個(gè)全新的、獨(dú)立于經(jīng)典通路的功能：BCL9在腫瘤細(xì)胞內(nèi)構(gòu)建了一個(gè)抑制性的免疫微環(huán)境，是導(dǎo)致免疫療法失效的核心機(jī)制之一。

進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，靶向抑制腫瘤細(xì)胞自身的BCL9，能夠不依賴于直接殺傷腫瘤細(xì)胞，而是啟動(dòng)一種獨(dú)特的“再教育”效應(yīng)。它通過調(diào)控特定信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，顯著增強(qiáng)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的吞噬能力，促使它們有效地識(shí)別并吞噬腫瘤細(xì)胞。

更重要的是，這一過程同時(shí)強(qiáng)力促進(jìn)了巨噬細(xì)胞的抗原提呈功能，從而將腫瘤抗原有效地呈遞給細(xì)胞毒性T細(xì)胞，最終激活了一條從先天免疫到適應(yīng)性免疫的完整抗腫瘤回路。

該研究首次闡明了靶向腫瘤內(nèi)在的BCL9可通過重塑天然免疫來逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞功能衰竭，為聯(lián)合免疫治療提供了超越傳統(tǒng)“檢查點(diǎn)”的新策略和強(qiáng)有力的候選靶點(diǎn)。

2.顏寧院士團(tuán)隊(duì)破解電壓門控鈉離子通道快速失活的分子機(jī)制

2025年11 月 18 日，深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院顏寧、清華大學(xué)閆創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京大學(xué)在浪淘沙預(yù)印本平臺(tái)發(fā)布了題為“Open-state structure of veratridine-activated human Nav1.7 reveals the molecular choreography of fast inactivation”的最新研究成果。

這項(xiàng)研究利用冷凍電鏡技術(shù)，首次解析了人類Nav1.7鈉離子通道在藜蘆定（一種神經(jīng)毒素）激活下處于開放狀態(tài)的高分辨率結(jié)構(gòu)。這一突破性發(fā)現(xiàn)捕捉到了通道在動(dòng)作電位上升支瞬間的構(gòu)象，為了解其工作機(jī)理提供了關(guān)鍵“快照”。

研究最核心的發(fā)現(xiàn)是揭示了快速失活的分子基礎(chǔ)。結(jié)構(gòu)顯示，在通道中央孔域開放的同時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的III-IV連接片段（充當(dāng)“失活門”）已經(jīng)發(fā)生了構(gòu)象變化，并與其受體位點(diǎn)發(fā)生了初步相互作用。這表明，快速失活并非在通道完全開放后才啟動(dòng)，而是一個(gè)與孔道開放協(xié)同進(jìn)行的、預(yù)先編排好的“分子舞蹈”。

這一“門戶耦合”機(jī)制解釋了Nav通道如何實(shí)現(xiàn)毫秒級(jí)的快速、協(xié)同失活，這對(duì)于精確控制電信號(hào)至關(guān)重要。該研究不僅深化了對(duì)電壓門控鈉通道基本生理功能的理解，也為針對(duì)Nav1.7（一個(gè)重要的鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)）的藥物設(shè)計(jì)提供了革命性的結(jié)構(gòu)藍(lán)圖。

3.董晨院士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)癌癥免疫治療新靶點(diǎn)

2025 年 11 月 18 日，西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院董晨院士團(tuán)隊(duì)在Nature Immunology期刊發(fā)表了題為“Analysis of the three-dimensional genome of exhausted CD8?T cells reveals a critical role of IRF8 in their differentiation and functions in cancer”的最新研究成果。

這項(xiàng)研究通過構(gòu)建耗竭CD8? T細(xì)胞的高分辨率三維基因組圖譜，揭示了其表觀遺傳調(diào)控新層面對(duì)細(xì)胞命運(yùn)的深刻影響。研究發(fā)現(xiàn)，在耗竭T細(xì)胞分化過程中，其染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)發(fā)生了顯著且特定的重構(gòu)，這直接影響了關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的可及性。

其中，干擾素調(diào)節(jié)因子8被鑒定為一個(gè)此前未被重視的核心調(diào)控分子。三維基因組分析顯示，在耗竭T細(xì)胞中，圍繞IRF8基因的染色質(zhì)環(huán)發(fā)生了特征性變化，使其增強(qiáng)子能夠與啟動(dòng)子更有效地互動(dòng)，從而驅(qū)動(dòng)其高表達(dá)。

功能上，IRF8并非傳統(tǒng)認(rèn)知中的輔助角色，而是作為主導(dǎo)性調(diào)控樞紐，直接作用于耗竭T細(xì)胞特有的基因表達(dá)程序，同時(shí)抑制其效應(yīng)功能與記憶潛能。在癌癥模型中，T細(xì)胞特異性缺失IRF8可顯著延緩細(xì)胞耗竭進(jìn)程，并增強(qiáng)其抗腫瘤能力。

該研究不僅描繪了耗竭T細(xì)胞的三維基因組“藍(lán)圖”，更重要的是發(fā)現(xiàn)了IRF8是其分化過程中的一個(gè)關(guān)鍵表觀遺傳“開關(guān)”，為通過靶向表觀遺傳重編程來逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭、改善癌癥免疫療法提供了全新的理論依據(jù)和潛在靶點(diǎn)。

4.黃荷鳳院士揭示PCOS發(fā)病全新機(jī)制

2025年11月19日，復(fù)旦大學(xué)生殖與發(fā)育研究院黃荷鳳院士團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy發(fā)表了題為“PKM2-mediated Histone Lactylation Alters Three-dimensional Genomic Architecture in Polycystic Ovary Syndrome”的最新研究成果。

這項(xiàng)研究開創(chuàng)性地揭示了多囊卵巢綜合征中一種新型代謝-表觀遺傳-基因組結(jié)構(gòu)調(diào)控軸。研究人員發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的顆粒細(xì)胞存在顯著的代謝重編程，其關(guān)鍵酶PKM2活性升高，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)乳酸大量累積。

這些過量的乳酸并不僅僅是代謝廢物，而是作為一種前體物質(zhì)，直接驅(qū)動(dòng)了核心組蛋白上新型翻譯后修飾——乳酸化的發(fā)生。通過高精度染色質(zhì)構(gòu)象捕獲技術(shù)，該研究首次證實(shí)，這種特異的組蛋白乳酸化修飾并非均勻分布，而是富集在染色質(zhì)拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域的邊界區(qū)域。

這種異常的乳酸化修飾會(huì)削弱邊界屏障強(qiáng)度，誘發(fā)三維基因組結(jié)構(gòu)的“泄漏”，導(dǎo)致原本被隔離的染色質(zhì)區(qū)域發(fā)生異常互作，進(jìn)而擾亂了與卵泡發(fā)育和激素合成相關(guān)關(guān)鍵基因（如與雄激素合成相關(guān)的基因）的正常表達(dá)程序，最終促成PCOS的高雄激素等核心病理特征。

該研究首次將PKM2-乳酸-組蛋白乳酸化-三維基因組失調(diào)這一全新通路與PCOS的病因相鏈接，為理解PCOS的發(fā)病機(jī)制提供了超越激素水平的全新代謝表觀遺傳視角，并提示PKM2可能成為潛在的治療靶點(diǎn)。

5.宋寶安院士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)新農(nóng)藥分子靶標(biāo)

2025年11月16日，貴州大學(xué)綠色農(nóng)藥全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室宋寶安院士團(tuán)隊(duì)在Molecular Plant Pathology發(fā)表了題為“Interfering Transposable Elements: ISXoo15 Transposase as a First-in-Class Antibacterial Target Against Xanthomonas oryzae pv. oryzae”的最新研究成果。

這項(xiàng)研究提出了一種顛覆性的抗菌策略，通過靶向水稻白葉枯病菌（Xoo）基因組中的干擾性轉(zhuǎn)座因子——ISXoo15，來精準(zhǔn)控制這種毀滅性植物病原體。與傳統(tǒng)抗生素不同，該策略并非直接抑制必需生理功能，而是巧妙地利用其基因組中的“內(nèi)源性威脅”。

研究人員發(fā)現(xiàn)，ISXoo15的轉(zhuǎn)座酶在其天然狀態(tài)下因受到精細(xì)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控而保持低活性。然而，當(dāng)通過遺傳或化學(xué)手段人為地增強(qiáng)其表達(dá)時(shí)，會(huì)誘發(fā)該轉(zhuǎn)座子在基因組內(nèi)發(fā)生災(zāi)難性的過度跳躍。這種不受控的轉(zhuǎn)座活動(dòng)導(dǎo)致了大量插入突變，嚴(yán)重破壞細(xì)菌的基因組的完整性與穩(wěn)定性，最終通過引發(fā)“遺傳窒息”而高效地抑制細(xì)菌生長(zhǎng)并致其死亡。

這項(xiàng)研究的關(guān)鍵突破在于，研究者證實(shí)即使外源施加純化的ISXoo15轉(zhuǎn)座酶，也能穿透細(xì)菌細(xì)胞壁并觸發(fā)類似的致死性基因混亂。

這一發(fā)現(xiàn)確立了ISXoo15轉(zhuǎn)座酶可作為首創(chuàng)新類的抗菌靶標(biāo)，為開發(fā)新一代精準(zhǔn)、環(huán)保的抗菌劑奠定了原理性基礎(chǔ)，其“以子之矛，攻子之盾”的思路，通過激活病原體自身的遺傳不穩(wěn)定因素來實(shí)現(xiàn)清除，為植物病害防控開辟了全新路徑。

6.錢前院士團(tuán)隊(duì)成功創(chuàng)制富含“快樂因子”的水稻

2025年11月18日，中國(guó)水稻研究所水稻生物育種全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室錢前院士團(tuán)隊(duì)在Nature Communications發(fā)表了題為“Engineering hormonal crosstalkto enhanceserotonin/melatonin levels in rice”的最新研究成果。

這項(xiàng)研究開創(chuàng)性地運(yùn)用合成生物學(xué)策略，通過精準(zhǔn)“重布線”水稻內(nèi)源激素網(wǎng)絡(luò)來協(xié)同提升兩種重要生物活性物質(zhì)——血清素和褪黑素的積累。其核心科學(xué)突破在于，研究團(tuán)隊(duì)精準(zhǔn)識(shí)別并重構(gòu)了連接重要植物激素與血清素/褪黑素合成通路之間的關(guān)鍵內(nèi)源節(jié)點(diǎn)。

具體而言，研究者并非簡(jiǎn)單地過量表達(dá)合成途徑中的末端酶，而是通過工程化設(shè)計(jì)一個(gè)位于上游的“主控開關(guān)”基因。該基因的表達(dá)能夠巧妙地?cái)_動(dòng)植物體內(nèi)固有的激素信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，從而將生長(zhǎng)素或脫落酸等激素的天然波動(dòng)，轉(zhuǎn)化為對(duì)下游色胺-血清素-褪黑素合成級(jí)聯(lián)反應(yīng)的強(qiáng)力、協(xié)同激活。這種內(nèi)源放大效應(yīng)，避免了因外源強(qiáng)表達(dá)導(dǎo)致的代謝瓶頸或細(xì)胞毒性。

最終，這種通過重編程內(nèi)源激素對(duì)話來驅(qū)動(dòng)目標(biāo)代謝流的方法，不僅顯著提高了水稻籽粒中這兩種有益神經(jīng)活性分子的積累，還維持了植物的正常生長(zhǎng)發(fā)育。

這項(xiàng)研究為功能性農(nóng)產(chǎn)品提供了一個(gè)全新的生物工程范式：即通過智能調(diào)控生物體內(nèi)固有的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)來高效、可持續(xù)地富集高價(jià)值代謝物，而非進(jìn)行粗暴的代謝途徑疊加。這標(biāo)志著作物營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化策略從“單向灌輸”到“智能調(diào)控”的范式轉(zhuǎn)變。該成果不僅為生產(chǎn)高附加值功能性食品提供了新思路，更展示了一種通過操控內(nèi)源調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來優(yōu)化復(fù)雜代謝性狀的普適性技術(shù)平臺(tái)。

參考文獻(xiàn)：

1. https://doi.org/10.1038/s41467-025-65945-z

2. https://doi.org/10.65215/pwqkq726

3. https://www.nature.com/articles/s41590-025-02330-4

4. https://www.nature.com/articles/s41392-025-02468-5

5. https://doi.org/10.1111/mpp.70169

6. https://www.nature.com/articles/s41467-025-65067-6

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