莫樹錦教授：ADC藥物的“精確爆破手” | 直播回顧

整理者：雨過天晴

審核人：莫樹錦教授、包大包、鷹版

11月是一年一度的“全球肺癌關注月”。在這個旨在提升肺癌防治意識、關愛肺癌患者的特殊時間節(jié)點，與癌共舞論壇聯(lián)合福建省關癌有家恤病基金會共同推出“智御肺癌·兵器譜新篇”系列科普患教活動，人民日報健康客戶端進行轉播，旨在為公眾系統(tǒng)性科普肺癌治療的最新知識。在過去，應對肺癌的“武器”相對有限。但隨著醫(yī)學科技的發(fā)展，手段日益豐富。在眾多令人矚目的新式“武器”中，抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）成為了近年來腫瘤治療領域最閃耀的明星之一。

11月19日，香港中文大學醫(yī)學院莫樹錦教授在“智能彈藥：ADC藥物的精確爆破手”科普活動中，用通俗易懂的語言，從ADC的策略優(yōu)化、療效評估到應用場景選擇等多個維度進行系統(tǒng)解讀，小編特整理出直播中的精華內容，供讀者參考。

問：什么是ADC藥物？它與大眾熟悉的化療藥物、靶向藥物相比，結構有什么差異？

莫樹錦教授：ADC藥物并非單一藥物，而是由三部分構成的抗體偶聯(lián)藥物（antibody drug conjugate）。第一部分是抗體，它能特異性識別并結合癌細胞表面特有的抗原（正常細胞表面通常不表達該抗原），這一步就像“導航系統(tǒng)”，確保藥物能精準定位靶癌細胞；第二部分是連接子，作為銜接載體，它的作用是將抗體與第三部分的細胞毒素（也稱為“載荷”）穩(wěn)定連接，雖屬于輔助性化學結構，但對藥物整體功能的實現(xiàn)至關重要；第三部分即細胞毒素，這類物質的殺傷性通常遠高于傳統(tǒng)化療藥物。傳統(tǒng)化療因缺乏靶向性，毒性過高會對正常細胞造成嚴重損傷，而ADC藥物通過抗體的精準導航，可將高毒性細胞毒素直接送達癌細胞內部，在強效殺傷癌細胞的同時，大幅減少對正常組織的影響，從而降低副作用。

問：目前臨床用于肺癌治療的ADC藥物，分為哪些類別？

莫樹錦教授：目前臨床用于肺癌治療的ADC藥物，主要依據(jù)肺癌細胞上的靶點進行分類。當前已明確且研究資料較為豐富的經典靶點包括TROP-2、HER2和HER3。此外，MET、CEACAM5以及相對生疏的白介素β也屬于肺癌治療ADC藥物的作用靶點。值得注意的是，當前臨床應用中雖以靶點作為主要分類依據(jù)，但業(yè)界也越來越關注ADC藥物的載荷部分。未來，載荷可能會發(fā)生變化，例如引入放射性物質。無論載荷如何調整，其核心目標始終是確保藥物能特異性靶向癌細胞并將載荷遞送至癌細胞內，從而實現(xiàn)殺傷效果。

問：患者在選擇ADC藥物時，是否需要檢測相關靶點的表達水平來預測療效？

莫樹錦教授：核心在于靶點表達的定性與定量分析，以及生物標志物的臨床應用現(xiàn)狀。癌細胞表面抗原（即靶點）的表達存在差異，既需判斷靶點“有或無”的定性結果，也需分析其“表達量多少”的定量水平（表達率范圍為0%-100%），而明確定性與定量的分水嶺是關鍵所在。ADC藥物通過抗體識別靶點蛋白質，因此蛋白質表達量是療效預判的重要參考，但精準評估存在較大難度，目前尚無理想的通用生物標志物用于ADC藥物療效預判。

在具體靶點中，HER2的檢測相對清晰。無論是ADC藥物還是TKI藥物，均聚焦于HER2突變人群，而HER2過表達及擴增也在積極探索中，HER2表達的量化水平會影響療效，低表達患者的治療響應度通常較差。

HER3與TROP2的靶點檢測標準則更為模糊。以TROP2相關研究（如TROPION-Lung01研究）為例，兩種ADC藥物雖觀察到輕微陽性結果或同質性差異，但生存期無顯著區(qū)別，TROPION-Lung01研究后續(xù)通過QCS模型精確量化TROP-2在腫瘤細胞膜中相對于細胞區(qū)室的表達，通過數(shù)字化手段對病理切片進行像素分析，以閾值判斷靶點陽性或陰性，但該評分基于回顧性數(shù)據(jù)，尚未經過前瞻性研究充分驗證，未成為廣泛認證的生物標志物。

問：在OptiTROP-Lung03研究中，蘆康沙妥珠單抗對比多西他賽，無論TROP2的表達水平如何，蘆康沙妥珠單抗都會帶來獲益，您如何看待這個現(xiàn)象？

莫樹錦教授：OptiTROP-Lung03研究中蘆康沙妥珠單抗與多西他賽的對比結果顯示，前者在不同TROP2表達水平的患者中均能帶來獲益。從臨床研究邏輯來看，若一種治療方案在目標生物標志物的所有表達水平區(qū)間均體現(xiàn)療效，意味著該標志物難以作為篩選優(yōu)勢獲益人群的有效指標，畢竟當所有患者都能從治療中受益時，生物標志物的區(qū)分價值便無法凸顯。此外，多西他賽在研究中雖也展現(xiàn)出一定獲益，但同樣未能找到可精準篩選獲益人群的生物標志物，這也使得我們暫時無法通過生物標志物相關證據(jù)，進一步明確其獲益人群的細分特征。

問：如果還未找到能夠預測ADC藥物療效的生物標志物，那未來精準檢測又將走向何方？需要分型而治嗎？

莫樹錦教授：在免疫藥物治療領域，PD-L1表達水平50%是已確立的重要參考標準，早在2015年的相關研究就發(fā)現(xiàn)，當PD-L1表達超過50%時，單藥治療效果更為理想，該數(shù)值也成為當時臨床研究明確的關鍵閾值。同時，目前已有不同檢測手段及抗體聯(lián)合治療方案，為療效評估提供支撐。PD-L1表達水平的應用場景已覆蓋單藥治療及單藥聯(lián)合化療的組合療法，但ADC藥物的發(fā)展脈絡與單藥治療存在差異，原因有三個：

第一，目前缺乏大型回顧性研究來明確臨界閾值，僅能通過模糊方法初步推測閾值范圍。第二，ADC藥物由抗體與化療藥物組成，癌細胞可能對其中的化療成分產生抗藥性，這使得療效評估不僅涉及抗體的特異性選擇，還需關注化療敏感性，但目前針對化療敏感性的篩選手段仍較為匱乏，化療藥物的無差別殺傷特性本身就易導致耐藥性問題，進一步增加了評估難度。第三，蛋白質表達水平的評估存在技術瓶頸。當前常用的檢測手段需通過實體瘤切片觀察蛋白質表達，以陽性或陰性判定結果，但這種檢測僅能呈現(xiàn)二維層面的信息。而實體瘤作為三維結構，其腫瘤細胞的蛋白質表達具有異質性，單一切片無法完整代表整個腫瘤的表達情況。要解決這一問題，需開發(fā)三維組織學研究及切片技術，目前該領域仍存在較多技術障礙。

生物標志物的研發(fā)是一個循序漸進的過程，正如20年前EGFR相關突變的檢出極為困難，如今已實現(xiàn)廣泛檢測。當前針對ADC藥物的生物標志物研發(fā)正持續(xù)推進，未來有望取得突破。

問：目前，EGFR-TKI耐藥后的治療是ADC藥物的一個重要應用場景，它的療效如何？ALK患者在耐藥后是否可以選擇ADC藥物？

莫樹錦教授：在EGFR領域，第三代EGFR-TKI單藥曾是一線標準治療方案，而隨后部分患者采用化療聯(lián)合第三代EGFR-TKI的聯(lián)合治療模式，已形成不同的治療范式。第三代EGFR-TKI耐藥后，醫(yī)生首先需明確耐藥機制，而重新活檢是關鍵步驟，這一操作具有雙重意義：一是可排查是否存在小細胞轉化，二是能檢測是否有MET擴增。根據(jù)Ⅲ期臨床研究結果，若存在MET擴增，可采用MET抑制劑聯(lián)合其他藥物治療；若未檢測到MET擴增，目前至少有三種治療選擇，且均已在國內獲批。

這三種治療方案分別為：含鉑化療、含鉑化療聯(lián)合EGFR/cMET 雙特異性抗體以及ADC藥物。其中，ADC藥物相較于單純化療，在總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）等關鍵療效指標上均展現(xiàn)出優(yōu)勢。不過，這三種方案的具體選擇并無統(tǒng)一標準，需結合醫(yī)生的臨床判斷綜合決定。

針對ALK靶向藥耐藥后的患者，目前該場景的ADC藥物研究相對有限，僅有TROPION-Lung05研究納入了ALK患者，且入組病例數(shù)僅30余例。研究結果顯示，ADC藥物對ALK耐藥患者的有效率不足30%，雖可使用，但暫不推薦作為二線治療方案，通常建議用于三線及以后治療。臨床實踐中，ALK患者耐藥后二線治療仍以化療為主，若三線以后療效不佳，可考慮將ADC藥物作為治療選擇。當前ADC藥物用于ALK耐藥治療的循證醫(yī)學證據(jù)僅來自一項研究，仍需更多高質量研究數(shù)據(jù)支持。

問：作為研究者，如何洞察患者在臨床中那些未被滿足的需求？在發(fā)起或設計研究項目時，背后遵循著怎樣的核心原則或邏輯框架？

莫樹錦教授：在患者未滿足需求洞察與研究設計方面，核心邏輯在于充分認識不同階段臨床研究的特性差異，進而匹配患者的實際體驗與核心訴求。臨床研究依階段可分為Ⅰ期首次人體試驗（FIH）、Ⅱ期試驗及隨機Ⅲ期試驗等，各階段的研究目標截然不同，患者的參與體驗與核心訴求也隨之存在顯著區(qū)別。

以Ⅰ期首次人體試驗為例，其核心任務是探索藥物的安全劑量。由于是首次在人體開展研究，缺乏劑量參考依據(jù)，需從極低劑量開始逐步進行劑量爬坡。在此過程中，患者的短期臨床獲益通常較為有限，因此參與此類研究的患者，其核心動力更多源于對醫(yī)學進步的支持意愿，且需具備接受長期觀察的心理預期。

而隨機Ⅲ期試驗的成熟度更高，已明確藥物的毒副作用范圍及大致響應率，能為患者提供更高概率的臨床獲益。但該階段采用的雙盲隨機設計存在特殊問題：患者有50%概率被分入對照組，部分患者在知曉自身處于對照組后，因感知不到直接治療獲益而可能產生退出意愿。對此，研究者需通過兩方面舉措平衡研究科學性與患者依從性：一是在研究設計中可考慮設置交叉換組機制，即允許對照組患者在治療失敗后轉入實驗組，不過該機制并非所有研究均會采用，患者需提前與腫瘤科醫(yī)生明確；二是通過充分的醫(yī)患溝通，讓患者理解即使處于對照組，其提供的研究數(shù)據(jù)對藥物研發(fā)的科學性驗證仍具有關鍵價值，引導患者建立正確的參與認知。

此外，當前國內優(yōu)質臨床研究資源多集中于一線、二線城市，三線及以下城市的研究資源相對匱乏，導致基層患者需前往大城市參與研究，不僅增加了交通、住宿等成本，也可能因異地就醫(yī)的不便，在研究后期出現(xiàn)較高的脫組率。若患者在參與研究一段時間后因療效未達預期或其他原因退出，可能面臨后續(xù)治療銜接的困難。因此，研究者在設計研究時，需充分考量地域可及性等實際因素，盡可能降低患者的參與門檻，提升研究的依從性與完成質量。

問：ADC藥物的起效時間約為多久？療效的持續(xù)時間與哪些因素相關？

莫樹錦教授：關于ADC藥物的起效時間，并非固定統(tǒng)一，主要取決于前期化療的鋪墊情況。臨床評估中，通常在用藥兩個周期（約六周或一個月）時，可判斷藥物是否起效。與靶向治療相比，ADC藥物的起效時間相對更慢。

在副作用與毒性方面，不同類型的ADC藥物表現(xiàn)存在差異。以Trop-2 ADC為例，其常見副作用多集中在口腔問題；而HER2 ADC則更易引發(fā)肺炎，這與不同ADC藥物的適應癥差異相關。從理論上講，若ADC藥物能精準被癌細胞吞噬，正常細胞應不會受到影響，但實際臨床中，多數(shù)患者會出現(xiàn)血液系統(tǒng)相關不良反應，如血小板或紅細胞計數(shù)下降。這一現(xiàn)象的主要原因有兩方面：一是藥物的連接子斷裂后，化療藥物可能遷移至骨髓，對骨髓產生毒副效應；二是ADC藥物進入癌細胞后，隨著癌細胞分解，化療藥物會再次釋放進入血液，進而對骨髓造成毒性損傷。

對于ADC藥物“精準子彈”的說法，ADC藥物雖具備靶向治療的特性，可視為“子彈”，但還并非如此精準。

問：對于存在放射性肺炎或間質性肺炎的患者，是否可以使用ADC藥物？

莫樹錦教授：首先，需明確治療選擇的核心邏輯，靶向藥與化療的區(qū)分標準。靶向藥通常需具備明確生物標志物、較高療效（有效率至少60%以上或藥效控制時間達一年）及相對較低毒性的特點；化療則無明確生物標志物要求，但毒性較高且有效率相對偏低，而ADC藥物的特性恰好介于兩者之間，兼具靶向與化療的部分特點。

其次，中國的ADC藥物研發(fā)數(shù)量目前較多，這并非完全源于藥物本身的卓越優(yōu)勢，更與研發(fā)生產的便利性相關。ADC藥物主要由抗體、載荷及連接子三部分構成，此前三者的整合制造難度較大，但中國擁有CMO等各種產業(yè)資源，企業(yè)可通過合作快速完成生產，無需自行投入巨額資金建設廠房從零研發(fā)。這種便捷性使得國內ADC藥物研發(fā)周期大幅縮短，短期內涌現(xiàn)出大量產品，但數(shù)量多不代表質量優(yōu)，臨床中既有成功案例，也存在不少失敗案例，并非所有ADC藥物都能達到理想療效。

最后，回歸核心問題，即肺炎患者的ADC藥物使用問題，需結合具體病情判斷：若為放射部位出現(xiàn)的非復雜肺炎，TROP2 ADC通常問題不大；但HER2 ADC的使用風險相對較高。整體而言，并無統(tǒng)一的“能”或“不能”的用藥標準，需由臨床醫(yī)生結合患者個體情況綜合評估后決定。

問：ADC藥物在腦轉移患者中的療效如何？

莫樹錦教授：血腦屏障是臨床中關注的重點問題，對于ADC藥物而言，其顱腦控制效果及入腦情況備受關注。從三期臨床研究數(shù)據(jù)來看，部分研究顯示ADC藥物對腦轉移患者有一定治療反應，但整體有效率并不高，約為20%，尚未達到理想水平。

目前尚未明確該治療反應的具體機制，無法確定是ADC藥物本身突破血腦屏障發(fā)揮作用，還是藥物中的化療成分單獨突破血腦屏障產生療效。基于此，ADC藥物可使小部分腦轉移患者獲益，但不能將其作為腦轉移患者的全套治療方案，臨床應用中需理性看待其療效。

問：ADC藥物的未來前景如何？您有哪些建議？

莫樹錦教授：對于ADC藥物的未來前景，持“未來可期”的觀點，主要基于三方面原因。第一，當前ADC藥物缺乏明確的生物標志物，但相關領域已投入大量研究精力，未來的重大突破有望圍繞生物標志物的發(fā)現(xiàn)展開。第二，連接子的穩(wěn)定性有較大提升空間，此前該領域的關注度與投入相對不足，對連接子化學組成部分認知有限，隨著研究深入，更穩(wěn)定的連接子將逐步被研發(fā)出來。第三，載荷的升級潛力顯著，目前臨床應用的載荷多為拓撲異構酶抑制劑等類似細胞毒素物質，未來有望開發(fā)出更先進的載荷類型。通過生物標志物、連接子、載荷三方面的協(xié)同優(yōu)化，第二代ADC藥物有望實現(xiàn)療效的大幅提升。

問：針對ADC藥物的耐藥機制，目前探索到了哪些層面？

莫樹錦教授：關于ADC藥物的耐藥機制，目前的認知尚不夠充分。從第一個層面來看，核心在于抗體能否將載荷精準靶向遞送至癌細胞，這一點缺乏明確的研究數(shù)據(jù)支撐，臨床中未開展耐藥后系統(tǒng)性的再次活檢，以肺癌患者使用Trop-2 ADC藥物為例，無法準確評判藥物是否最終精準到達癌細胞并發(fā)揮作用，而再次活檢的缺失使得這一靶向遞送過程的具體情況難以明確，相關機制研究因此受限。

第二個可能的耐藥機制來源與化療相關，但目前對于化療成分如何影響ADC藥物耐藥性、具體怎樣誘發(fā)耐藥，同樣缺乏清晰認知。基于當前對耐藥機制的有限理解，對于此前提到的“ADC藥物耐藥后能否換用第二種ADC藥物”這一問題，目前尚無明確答案。

問：ADC藥物在一線治療領域探索性研究越來越多，未來是否有可能改變一線治療格局？

莫樹錦教授：在臨床治療思路中，當單藥治療效果不佳時，臨床常考慮聯(lián)合治療以提升療效并推進治療進程，這種聯(lián)合方式是否優(yōu)于其他聯(lián)合方案，目前仍存疑。

無論是中國還是全球的藥廠，都有著明確的研究目標與訴求，通過開展相關研究填補市場空白，最終實現(xiàn)用ADC藥物取代化療，業(yè)界也在探索ADC藥物與靶向治療、雙特異性藥物、免疫藥物等聯(lián)合使用的可行性，但這些聯(lián)合方案的實際效果仍需持續(xù)觀察才能得出結論。對于臨床應用，若患者有機會參與相關臨床研究，接受聯(lián)合治療是可行的，但不建議在臨床研究之外隨意采用聯(lián)合治療方案。治療方案的選擇需充分考慮個體差異，單藥治療與聯(lián)合治療的優(yōu)劣并無絕對答案，這就需要患者與醫(yī)生進行充分溝通。治療方案的確定即便與常規(guī)方案不同，也并非不可接受，但必須明確方案制定的核心依據(jù)，方案不應由藥廠主導，而應基于患者的臨床獲益。

患者及家屬應與主管醫(yī)生保持緊密溝通，主動理性地提出疑問。如今借助AI等工具，患者可獲取更多醫(yī)療信息，無需再被動接受醫(yī)生的方案，而應主動詢問方案制定的原因，例如“為何選擇該治療方案”“與以往方案存在差異的原因是什么”等，通過充分溝通保障治療的合理性與針對性。

問：如何預防或降低HER2 ADC藥物引起的間質性肺炎風險？

莫樹錦教授：Destiny-Lung研究對比了不同劑量（5.4mg/kg與6.4mg/kg）的治療效果，結果顯示采用5.4mg/kg劑量時，患者間質性肺炎（ILD）的發(fā)生率更低。而在DS-8201藥物的研究中，目前尚無相關劑量對比數(shù)據(jù)，由此可見劑量是影響間質性肺炎發(fā)生風險的關鍵因素。除劑量控制外，密切監(jiān)測也至關重要。間質性肺炎早期癥狀不明顯，難以通過常規(guī)方式察覺，需借助CT檢查才能實現(xiàn)早期發(fā)現(xiàn)。因此，建議患者增加復診頻率，通過定期CT監(jiān)測實現(xiàn)對間質性肺炎的早發(fā)現(xiàn)、早干預，從而降低治療風險。

結束語

在直播最后，莫樹錦教授總結道：28年前自己從加拿大回到香港時，中國肺癌領域的研究資料極為有限，相關研究開展也面臨諸多限制。但28年后的今天，中國在該領域的發(fā)展已位居世界前列，這背后離不開持續(xù)的銳意創(chuàng)新。如今，中國不僅有大量高水平的臨床研究正在開展，還涌現(xiàn)出了一批優(yōu)秀的醫(yī)生研究者。盡管國內不同地區(qū)的發(fā)展存在差異，部分地區(qū)醫(yī)療水平先進，部分地區(qū)仍有提升空間，但從整體發(fā)展態(tài)勢及藥物研發(fā)進展來看，中國肺癌領域的發(fā)展速度與質量均十分出色，這樣的成就來之不易。肺癌本身是一種復雜且難治的疾病，但我堅信，憑借國內扎實的研究基礎、優(yōu)秀的醫(yī)生及專家團隊，中國一定能進一步推動肺癌治療領域的發(fā)展，為提升公眾健康水平貢獻更大力量。

莫樹錦 教授

香港中文大學醫(yī)學院

香港科學院院士

香港中文大學醫(yī)學院腫瘤學系系主任

威爾斯醫(yī)院病人癌癥資源中心主管

廣東省人民醫(yī)院名譽教授

香港癌癥醫(yī)療協(xié)會主席

肺癌科研學會主席國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）前任主席

在國際學術期刊上發(fā)表超過340篇文章，于頂尖醫(yī)學期刊如The New England Journal of Medicine, Science, The Lancet, Nature Medicine, Journal of Clinical Oncology刊登。2018-2019年，連續(xù)2年獲評為“最廣獲征引研究人員”（Highly Cited Researchers 2018、Highly Cited Researchers 2019）。

積極參與國際教育活動，為AACR、ASCO、CSCO和ESMO做出了重大貢獻，獲得了多項獎項的認可，包括2015年Bonnie Addario Award、2017 年Fellowship of the American Society of Clinical Oncology (FASCO) 、2017 年Paul Bunn Jr Scientific Award、2017 年國家科技進步獎、2018 年ESMO 終身成就獎和 2020 年“腫瘤學巨人”之稱。

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