Adv Sci丨姜虎林/成憲武團隊調控機械和生化信號串擾治療特發性肺纖維化

特發性肺纖維化（ Idiopathic Pulmonary Fibrosis ， IPF ）是一類進展迅速、死亡率極高的致命性肺部疾病，目前仍缺乏有效治療手段。其主要特征是肺組織中細胞外基質（ extracellular matrix, ECM ）過度沉積及持續重塑，導致肺順應性下降、氣體交換受損，并最終不可逆地進展為呼吸衰竭。大量研究表明， TGF- β、 TNF- α等關鍵細胞因子可驅動上皮細胞損傷、成纖維細胞活化以及 ECM 的大量沉積，是疾病惡化的核心機制之一 。

隨著 ECM 持續硬化，肺部機械微環境在應力作用下觸發一系列異常的力學信號通路，從而加劇纖維化進展。與此同時，機械牽拉還能打開 ECM 中潛伏期相關肽的 “ 緊身衣 ” 結構，促使 潛伏 TGF- β被激活并釋放，持續影響成纖維細胞與內皮細胞的表型與功能。機械信號與生化信號由此形成相互放大的惡性串擾，成為推動 IPF 不斷惡化的關鍵驅動力。然而， 盡管多種治療策略已在 生化信號 抑制和部分機械信號調節方面發揮作用， 但 如何進一步干預持續放大的機械 和 生化 信號的惡性 互作仍是研究亟待突破的方向。

近日，中國藥科大學姜虎林教授與延邊大學附屬醫院成憲武教授團隊在Advanced Science發表題為Pulmonary-Targeted Nanoparticles Interrupt the Malignant Mechanical and Biochemical Signaling Crosstalk for Idiopathic Pulmonary Fibrosis Therapy的研究論文 ，通過阻斷肺部惡性的機械和生化信號串擾，實現了對IPF的有效治療。

研究團隊首先通過單細胞 RNA-seq 及患者肺組織分析發現，在 IPF 進程中，成纖維細胞與內皮細胞均呈現出明顯的 TGF- β信號與 I ntegrin 機械感受信號的協同增強。隨著膠原沉積加重和 ECM 持續硬化，肺組織的力學微環境顯著改變，機械與生化信號之間的正反饋互作不斷放大，形成持續惡化的串擾環路。組織學觀察與原子力顯微鏡檢測進一步證實，纖維化肺組織的 ECM 剛度明顯高于正常水平，并伴隨 I ntegrin β 1 、 pMLC 、活化 TGF- β以及核內 YAP 的顯著上調，提示機械 - 生化信號的串擾已成為推動 IPF 難以逆轉的重要驅動力 。

為有效阻斷這一惡性互作鏈，研究團隊構建了吸入型肺靶向脂質納米顆粒 VB-RT NPs ，旨在同時從機械與生化兩個層面恢復纖維化組織穩態。在細胞水平上， VB-RT NPs 對成纖維細胞和內皮細胞的力學與生化信號失衡均產生了顯著糾正作用。在成纖維細胞模型中，僵硬 ECM 可顯著增強潛伏 TGF- β的激活，誘導α -SMA 上調、膠原凝縮與細胞牽張力增加，而 VB-RT NPs 能有效抑制這些病理改變，從根本上削弱 機械力 驅動的信號放大鏈。在內皮細胞中，剛性基質會誘導明顯的內皮間充質轉化，使內皮細胞功能受損并釋放更多促纖維化因子； VB-RT NPs 則可恢復 VE-cadherin 表達、降低 Vimentin ，抑制細胞剛度升高，并重新建立正常的管腔形成能力，同時提升維持血管穩態的相關基因水平，說明該系統能夠從 機械 微環境 的 源頭改善內皮與成纖維細胞之間的異常信號互作。

在動物實驗中， VB-RT NPs 展現出優異的病灶靶向能力和深層組織分布。治療結果顯示， VB-RT NPs 可顯著改善肺泡結構破壞，減少膠原沉積和α -SMA 表達，并降低肺組織羥脯氨酸含量，其療效優于陽性對照藥物吡非尼酮。小鼠肺功能指標亦逐步恢復至接近正常水平。在力學層面，原子力顯微鏡與雙光子顯微鏡檢測表明， VB-RT NPs 能將模型小鼠肺組織明顯升高的剛度恢復至接近健康水平，顯示其在重建肺組織力學穩態方面具有突出優勢 。

總體而言，該系統通過阻斷惡性的機械 和 生化信號串擾，實現了對 IPF 進程的有效逆轉，為難治性肺纖維化提供了一條全新的治療路徑。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202512658

制版人：十一

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