PNAS|南京農(nóng)業(yè)大學(xué)楊倩教授團(tuán)隊(duì)揭示杯狀細(xì)胞主導(dǎo)鼻腔與腸道黏膜病毒感染新機(jī)制

近日，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)楊倩教授團(tuán)隊(duì)在國際著名期刊 Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS，IF=9.4）發(fā)表研究論文 《Goblet cells dictate viral tropism and pathogenesis in nasal and intestinal mucosae》。該研究以豬流感病毒（SIV）和豬流行性腹瀉病毒（PEDV）為模型，系統(tǒng)闡明了杯狀細(xì)胞在病毒黏膜感染過程中的核心調(diào)控作用，揭示了不同黏膜組織中病毒嗜性和致病結(jié)果截然不同的關(guān)鍵宿主機(jī)制。

圖1. 杯狀細(xì)胞黏液分泌功能影響PEDV和SIV在腸道黏膜的嗜性

作為黏膜上皮的重要組成，杯狀細(xì)胞傳統(tǒng)上被視為“黏液提供者”。然而該研究表明，它們?cè)诓《灸芊窠⒂行Ц腥尽⑹欠衲軌驍U(kuò)散、以及是否引發(fā)黏膜損傷方面發(fā)揮決定性作用。研究發(fā)現(xiàn)，盡管SIV與PEDV均可接觸并感染鼻腔上皮，但其感染命運(yùn)顯著不同：PEDV在鼻腔僅維持短暫、局灶的感染，并迅速被黏液屏障清除；SIV則能突破基底膜進(jìn)入固有層，實(shí)現(xiàn)更深層的組織擴(kuò)散。

單細(xì)胞測序結(jié)果顯示，兩種病毒在鼻腔上皮中的受體表達(dá)水平并無顯著差異，這意味著傳統(tǒng)受體理論無法解釋其不同的組織嗜性。相反，真正決定兩者感染模式的，是杯狀細(xì)胞對(duì)黏液分泌狀態(tài)的精準(zhǔn)調(diào)控——PEDV增強(qiáng)黏液分泌從而抑制自身擴(kuò)散，而SIV抑制黏液分泌，使其在黏膜中更易傳播。

在腸道黏膜中，研究揭示了PEDV更為獨(dú)特的致病機(jī)制。PEDV可通過激活黏膜下神經(jīng)元的乙酰膽堿-CHRM3信號(hào)通路，誘導(dǎo)杯狀細(xì)胞形成 GAP（Goblet Cell–Associated Antigen Passage）通道。這一本用于遞送食物抗原、維持免疫耐受的生理通道在PEDV感染后出現(xiàn)“用途轉(zhuǎn)移”——即便腸道上皮結(jié)構(gòu)仍完整，腸道細(xì)菌也可通過GAP進(jìn)入固有層，引發(fā)炎癥反應(yīng)，從而加劇腸道損傷并促進(jìn)病毒擴(kuò)增。值得注意的是，阻斷CHRM3信號(hào)可顯著抑制GAP形成，感染仔豬的腹瀉、體重下降和組織病變均明顯減輕，證明GAP在PEDV高致病性中的關(guān)鍵作用。

圖2. 乙酰膽堿和CHRM3之間的相互作用驅(qū)動(dòng)PEDV誘導(dǎo)的PGAP形成

該研究從鼻腔到腸道、從單細(xì)胞圖譜到體內(nèi)功能驗(yàn)證，構(gòu)建了一個(gè)新的科學(xué)框架：病毒嗜性不僅由病毒本身及其受體決定，更由黏膜微環(huán)境，尤其是杯狀細(xì)胞的功能狀態(tài)所決定。因此，圍繞杯狀細(xì)胞的功能調(diào)控，包括增強(qiáng)黏液屏障、抑制GAP形成等，有望成為未來跨病毒種類、跨黏膜系統(tǒng)的廣譜抗病毒策略，為呼吸道和腸道重要病毒的防控開辟新方向。

圖3. 杯狀細(xì)胞介導(dǎo)的 SIV 和 PEDV 黏膜嗜性及發(fā)病機(jī)制示意圖

該論文第一作者為南京農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院博士研究生王文騫（現(xiàn)入職華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院），通訊作者為南京農(nóng)業(yè)大學(xué)李昱辰副教授。研究過程中，楊倩教授為課題提供了重要指導(dǎo)，課題組的林建教授和崔曉靚老師給予了寶貴建議。本研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃青年科學(xué)家項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、江蘇省優(yōu)秀青年基金和中央高校基本業(yè)務(wù)費(fèi)等項(xiàng)目的資助支持。