Science |?周華斌等首次完整解析染色質(zhì)凝聚體多尺度結(jié)構(gòu)

2025 年 12 月 4 日， UT Southwestern 醫(yī)學(xué)中心 Michael K. Rosen 團(tuán)隊(duì)與劍橋大學(xué) Rosana Collepardo-Guevara 團(tuán)隊(duì)在 Science 發(fā)表論文（第一作者為Michael Rosen實(shí)驗(yàn)室博士后周華斌），

Multiscale structure of chromatin

condensates explains phase

separation and material properties

研究背景

生物大分子凝聚體通過(guò)相分離形成，其物理性質(zhì)直接影響生物學(xué)功能。然而，凝聚體內(nèi)部分子的結(jié)構(gòu)和相互作用網(wǎng)絡(luò)長(zhǎng)期不清楚。染色質(zhì)是研究凝聚體的理想模型：核小體陣列可發(fā)生鹽依賴性相分離，且受DNA連接長(zhǎng)度調(diào)控——10N+5 bp （如 25bp ）促進(jìn)相分離， 10N bp （如 30bp ）減弱相分離，但結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)未知。

發(fā)現(xiàn)一：DNA連接長(zhǎng)度決定纖維構(gòu)象

25bp 和 30bp 染色質(zhì)表現(xiàn)出截然不同的相分離行為： 25bp 染色質(zhì)更易相分離，形成的液滴粘度更高。 Cryo-ET 顯示，高 鹽條件 下 25bp 染色質(zhì)核小體保持松散排列，而 30bp 染色質(zhì)形成規(guī)整的面對(duì)面堆疊雙螺旋結(jié)構(gòu) 。這源于 DNA 每圈約 10bp 的幾何特性導(dǎo)致的核小體取向差異。

發(fā)現(xiàn)二：組蛋白尾巴的差異化相互作用

結(jié)合 cryo-ET 與分子動(dòng)力學(xué)模擬，研究者發(fā)現(xiàn)高 鹽條件 下組蛋白尾巴接觸模式因染色質(zhì)類型而異： 25bp 染色質(zhì)的 H3 、 H4 、 H2A(N) 尾巴形成異質(zhì)性接觸； 30bp 染色質(zhì)的 H4 和 H2A(N) 尾巴主導(dǎo)面對(duì)面堆疊。 H4 尾巴缺失實(shí)驗(yàn)證實(shí)其對(duì) 30bp 結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵作用 ——30bp 螺旋結(jié)構(gòu)瓦解，而 25bp 僅輕微改變。

發(fā)現(xiàn)三：分子內(nèi)外相互作用平衡決定穩(wěn)定性

在凝聚體內(nèi)追蹤單個(gè)染色質(zhì)分子發(fā)現(xiàn)： 25bp 染色質(zhì)分子內(nèi)接觸少、分子間接觸多且為高親和力面對(duì)面接觸； 30bp 則相反 。這解釋了 25bp 凝聚體更穩(wěn)定 的原因 —— 更多核小體面可用于分子間相互作用。此外，乙酰化處理可破壞堆疊結(jié)構(gòu)，在凝聚體內(nèi)產(chǎn)生孔隙。

發(fā)現(xiàn)四：網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)決定材料性質(zhì)

光學(xué)鑷子微流變學(xué)測(cè)量顯示， 25bp 凝聚體零剪切粘度 約為 30bp 的 40 倍 ，在特定頻率范圍表現(xiàn)彈性主導(dǎo)。單分子追蹤證實(shí) 25bp 凝聚體內(nèi)分子擴(kuò)散更慢、運(yùn)動(dòng)更受限，其受限程度與活細(xì)胞內(nèi)測(cè)量 值高度 一致 。 模擬顯示 25bp 形成高連接 度分子 網(wǎng)絡(luò) ，揭示分子

發(fā)現(xiàn)五：體內(nèi)染色質(zhì)與25bp凝聚體相似

Cryo-FIB 銑削結(jié)合 cryo-ET 觀察 HeLa 和 NIH 3T3 細(xì)胞核發(fā)現(xiàn)， 細(xì)胞核內(nèi)存在 100-300 nm 高密度核小體團(tuán)簇，其密度和組織特征與 25bp 凝聚體高度相似 ，表明體外重建系統(tǒng)可能模擬了天然染色質(zhì)的重要特征。

研究意義

本研究首次實(shí)現(xiàn)從氨基酸到微米尺度的凝聚體完整結(jié)構(gòu)解析，揭示了DNA連接長(zhǎng)度如何通過(guò)調(diào)控核小體排列和組蛋白尾巴相互作用，影響分子內(nèi)外相互作用平衡，進(jìn)而決定凝聚體熱力學(xué)穩(wěn)定性和材料性質(zhì)。研究還闡明了乙酰化調(diào)控染色質(zhì)可及性的結(jié)構(gòu)機(jī)制，為凝聚體研究提供了新范式。

同期Science Perspective點(diǎn)評(píng)

同期

Science

評(píng)論指出，盡管染色質(zhì)結(jié)構(gòu)研究已有近百年歷史，但建立結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系一直受技術(shù)限制。 Zhou 等人通過(guò) cryo-ET 與分子動(dòng)力學(xué)模擬的創(chuàng)新結(jié)合， 為解決這一長(zhǎng)期難題奠定了基礎(chǔ) ， 使領(lǐng)域 向定義染色質(zhì) 核功能 的結(jié)構(gòu)基序邁進(jìn)了關(guān)鍵一步。文章特別強(qiáng)調(diào)， 這項(xiàng)工作 首次實(shí)現(xiàn)了從單個(gè)核小體、 12 聚體染色質(zhì)纖維到凝聚體內(nèi)纖維網(wǎng)絡(luò)的跨尺度高分辨率結(jié)構(gòu)解析 ，是體外和細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)相分離生化機(jī)制的 首次實(shí)驗(yàn)測(cè)量 。

評(píng)論認(rèn)為，本研究所呈現(xiàn)的染色質(zhì)組織圖景已遠(yuǎn)超 1928 年異染色質(zhì)的形態(tài)學(xué)定義， 為未來(lái)直接從基因組序列預(yù)測(cè)染色質(zhì)相互作用的基本生物物理性質(zhì)提供了路線圖 。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv6588

Perspective鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aed0014

撰文 | 周華斌

制版人： 十一

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