Cell | 腸-腦軸感知氨生成：恢復期機體主動限制蛋白攝入的代謝調控邏輯

撰文 | 阿童木

動物在生命過程中不斷做出“何時進食、吃什么、吃多少”的抉擇，以平衡營養獲取與毒性風險。每一次進食都是在攝取必需營養與避免潛在危害之間的權衡。尤其是蛋白質攝入，受到最嚴格的生理調控：當飲食中蛋白被稀釋時，動物會主動增加攝食量以維持氨基酸供給，這一“蛋白質杠桿效應”被廣泛認為是動物攝食調節的核心原則【1】。然而，不同生理狀態下蛋白質需求的可塑性以及其背后的調控機制，仍缺乏深入理解。

在急性疾病或組織損傷后，機體進入高分解代謝狀態，傳統觀點認為此時應補充更多蛋白質以促進恢復。然而，近年來的多項臨床研究卻發現，過量蛋白攝入往往適得其反，不僅延緩康復，還可能引發代謝紊亂甚至毒性反應【2,3】。這表明，機體在恢復期可能具備一套主動防御機制，用以限制蛋白質攝入、預防潛在損傷。

疾病期間常伴隨厭食和一系列“疾病行為”，如嗜睡與社交退縮，被認為是促進生存的適應反應【4】。這些行為由下丘腦、極后區（AP）和孤束核（NTS）等腦區神經元調控，它們感知腸道與內臟信號，整合體內狀態以調整食欲【5】。然而，與“疾病期厭食”相比，康復期的進食行為及其生理意義幾乎未被研究。疾病恢復后，機體是否主動調整飲食偏好以優化修復？這一過程的神經與代謝基礎仍是空白。填補這一缺口，不僅有助于理解營養與免疫、代謝間的耦合，也為康復期營養干預提供新的理論依據。

近日，耶魯大學Andrew Wang實驗室等在

Cell

Gut-to-brain signaling restricts dietary protein intake during recovery from catabolic states

作者發現，經過24小時禁食的小鼠在恢復期大量攝入高脂和高糖食物，卻幾乎拒絕高蛋白飲食，導致總熱量攝入下降、體重恢復延遲。這種自發的蛋白限制行為在不同性別、品系、環境溫度及無菌條件下均一致，而在健康、未經歷分解代謝的小鼠中則完全不存在。即使在饑餓或寒冷等強烈能量需求下，小鼠依然維持相同的蛋白攝入上限，即便因此能量不足、體溫下降甚至死亡。由此可見，恢復期機體寧可犧牲能量平衡，也要避免蛋白質過量。

胃內灌食和腦區成像顯示，蛋白飲食特異性激活NTS和部分AP神經元，提示厭食反應可能來自腦干感知而非上位中樞調控。進一步排查味覺、胃擴張、FGF21、CCK、GDF15等多種經典食欲或惡心調節通路后，作者均未發現相關性，說明這一現象由非傳統的感知途徑驅動。

為了尋找引發厭食的分子基礎，作者將蛋白質拆解為等氮量的游離氨基酸混合物，結果厭食和毒性反應更為強烈，提示問題出在氨基酸代謝而非蛋白結構。進一步篩查20種氨基酸，作者發現只有谷氨酰胺（Q）、賴氨酸（K）和蘇氨酸（T）三種氨基酸會誘導強烈厭食和神經毒性，表現為嗜睡、痙攣甚至死亡。三者聯合效果更強，而其他氨基酸則無顯著影響。移除這三種氨基酸（簡稱QKT）即可解除厭食反應，使小鼠在寒冷環境中重新進食并恢復生存。這表明，QKT是恢復期蛋白厭食的關鍵誘因。

代謝檢測顯示，蛋白攝入后恢復期小鼠的血氨水平急劇升高，而QKT三種氨基酸的產氨能力顯著高于其他氨基酸。使用谷氨酰胺酶抑制劑或D-谷氨酰胺可阻斷厭食與毒性，說明氨生成不僅是伴隨現象，而是誘發厭食反應的必要條件。直接給予氨鹽（NH?OAc）同樣能激活腦干AP/NTS神經元并引發強烈厭食和條件性味覺厭惡，證明氨本身即可作為觸發厭食的負反饋信號。恢復期小鼠之所以對氨極度敏感，是因為此時尿素循環解毒能力已接近飽和，微小的額外產氨即可造成系統失衡。相反，提前以高蛋白飲食增強尿素循環后，小鼠對氨及QKT飲食的耐受性顯著提升，不再表現出厭食和死亡。可見，機體會根據自身氨解毒能力動態調節蛋白攝入閾值。

進一步研究揭示，這一感知過程依賴離子通道TRPA1。缺失TRPA1的小鼠在恢復期不再限制蛋白攝入，也不對氨或QKT表現出厭惡反應，存活率顯著提高。TRPA1激動劑可強烈抑制正常小鼠的進食行為，而對 TRPA1缺陷小鼠無效，證實TRPA1通道在厭食中居核心地位，為恢復期蛋白限制所必需。

放射性追蹤顯示，谷氨酰胺主要在十二指腸局部代謝產氨，單細胞轉錄組分析發現，腸道中唯一同時表達TRPA1與TPH1的上皮細胞是腸嗜鉻細胞（enterochromaffin cell, EC）。體外實驗顯示，氨能誘導EC細胞的TRPA1依賴性鈣信號和5-HT釋放；在小鼠中，腸嗜鉻細胞特異性敲除TRPA1或抑制5-HT合成均可解除蛋白厭食反應。阻斷腸上皮5-HT?受體或沉默十二指腸感覺神經，同樣增加蛋白攝入并改善寒冷存活。結合腦干AP/NTS的神經活動標記結果，研究建立了一條完整的信號通路：膳食QKT在十二指腸產氨，被TRPA1?腸嗜鉻細胞感知，觸發5-HT釋放，經腸道感覺神經傳遞至腦干AP/NTS，引發厭食，限制蛋白攝入，從而防止氨毒性積累。

綜上所述，本研究揭示了一個全新的生理邏輯：恢復期機體并非單純需要“補足蛋白”，而是通過氨感知的腸-腦信號主動設定蛋白攝入上限。蛋白攝入的“安全窗口”由尿素循環解毒能力決定，而TRPA1–5-HT通路則是感知這一代謝壓力的第一道防線。這一發現不僅重新定義了“病后進補”的營養觀念，也為重癥康復、肝臟代謝障礙及尿素循環相關疾病的飲食干預提供了新的理論基礎。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.10.005

制版人： 十一

參考文獻

1. A.K. Gosby, A.D. Conigrave, D. Raubenheimer, S.J. Simpson. Protein leverage and energy intake.Obes. Rev., 15 (2014), pp. 183-191.

2. D.K. Heyland, J. et al. The effect of higher protein dosing in critically ill patients with high nutritional risk (EFFORT Protein): an international, multicentre, pragmatic, registry-based randomised trial.Lancet, 401 (2023), pp. 568-576.

3. J.L.M. Bels, S. et al. Effect of high versus standard protein provision on functional recovery in people with critical illness (PRECISe): an investigator-initiated, double-blinded, multicentre, parallel-group, randomised controlled trial in Belgium and the Netherlands.Lancet, 404 (2024), pp. 659-669.

4. B.L. Hart. Biological basis of the behavior of sick animals.Neurosci. Biobehav. Rev., 12 (1988), pp. 123-137.

5. C. Zhang, J.A. et al. Area postrema cell types that mediate nausea-associated behaviors.Neuron, 109 (2021), pp. 461-472.

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【原創文章】BioArt原創文章，歡迎個人轉發分享，未經允許禁止轉載，所刊登的所有作品的著作權均為BioArt所擁有。BioArt保留所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關注更多最新活動！