科研人員發(fā)現(xiàn)響應低氧的代謝調(diào)控新機制?|?科技前線

極端低氧脅迫可導致糖脂代謝紊亂，使機體產(chǎn)生供能障礙，進而打破機體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。這種穩(wěn)態(tài)嚴重失衡，會危及生命。那么，青藏高原動物如何通過調(diào)控糖脂代謝平衡，維持充足能量供應，從而適應在極端低氧環(huán)境生存需求的？近日，中國科學院動物研究所研究團隊，利用隼型小鼠模型破解了青藏高原動物維持糖脂代謝穩(wěn)態(tài)的新機制。

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糖脂代謝穩(wěn)態(tài)奧秘

此前，研究團隊在快速拓殖并適應青藏高原環(huán)境的獵隼中，發(fā)現(xiàn)了變異的“明星”基因——EPAS1。該基因作為低氧誘導因子，在物種適應高原低氧環(huán)境過程中發(fā)揮重要作用。

EPAS1既參與糖代謝調(diào)節(jié)，也參與脂代謝調(diào)節(jié)。因此，研究團隊利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，構(gòu)建了攜帶獵隼EPAS1基因突變的隼型小鼠模型，以探究低氧下的糖脂代謝調(diào)控模式。

▲隼型小鼠模型建立

研究團隊將隼型小鼠和野生型小鼠置于10%O2濃度的慢性低氧環(huán)境中（相當于海拔5000米以上），并利用呼吸交換率（RER）評估小鼠在低氧下的糖脂代謝偏向性。

結(jié)果顯示，經(jīng)低氧處理，隼型小鼠的RER值沒有顯著波動，而野生型小鼠的RER值在低氧處理后顯著降低，這說明隼型小鼠在低氧下具有維持糖脂代謝平衡的能力。

▲隼型小鼠可維持糖脂代謝穩(wěn)態(tài)（左），野生型小鼠偏向脂代謝（右）

研究團隊進一步通過分子與細胞實驗、肝臟代謝組學和轉(zhuǎn)錄組學整合分析，揭示了該現(xiàn)象背后的遺傳學機制。由于隼型EPAS1蛋白與伴侶蛋白ARNT的親和力下降，與調(diào)節(jié)其降解的pVHL蛋白的作用增強，因而降低了隼型EPAS1蛋白的活性，鈍化了低氧反應。

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低氧下活得更好

這一功能改變，影響了下游糖脂代謝相關(guān)基因和代謝物的表達，使隼型小鼠在低氧下的葡萄糖、脂肪酸等主要代謝物更快恢復至常氧水平，有效避免了因代謝失衡導致的單一能量底物過度消耗或異常堆積。

隼型小鼠這種更具優(yōu)勢的糖脂代謝模式，在青藏高原野生獵隼種群中也得到了驗證。研究團隊提出了呼吸、攝食、運動等行為可塑性對低氧下維持糖脂代謝穩(wěn)態(tài)的重要貢獻。

隼型小鼠在低氧下維持糖脂代謝穩(wěn)態(tài)具有重要進化意義，即體重在低氧下恢復得更快，體內(nèi)的氧化應激反應更低。同時，在4%O2濃度的急性低氧環(huán)境下，隼型小鼠的生存時間比野生型小鼠更長，生存率也更高。

▲急性低氧下，隼型小鼠存活時間更長

通過研究低氧脅迫下跨物種基因的糖脂代謝穩(wěn)態(tài)遺傳機制，研究團隊實現(xiàn)了從基因轉(zhuǎn)錄到代謝，從細胞到個體，從模式動物到野生動物的高原低氧適應代謝研究系統(tǒng)。團隊下一步將推動糖脂代謝調(diào)控系統(tǒng)應用于疾病診療和藥物研發(fā)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-64110-w

來源：中國科學院動物研究所

責任編輯：閆文藝