JCI丨邱偉/湯常永團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)脊髓炎髓鞘損傷新機(jī)制

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD) 是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng) 免疫性 疾病 ，屬于罕見病， 患者復(fù)發(fā)率及致殘率高， 給個(gè)人、家庭及社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)，然而目前在臨床治療上相對(duì)單一，基于免疫抑制為主，因此，探尋新的疾病機(jī)制與治療靶點(diǎn)，對(duì)開辟 NMOSD 新型 治療 策略，尤為重要。 中山三院腦病中心神經(jīng)內(nèi)科邱偉/湯常永團(tuán)隊(duì)前期通過 FDA-Approved 藥物篩選，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)藥物 依達(dá) 拉奉可 通過增強(qiáng) 少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞發(fā)育 成熟來促進(jìn) NMOSD 髓鞘 修復(fù) (Glia 2023) 。 但 NMOSD 髓鞘損傷內(nèi)在分子機(jī)制尚未被闡明。

Chitinase 3 - Like 1 (CHI3L1) 作為一種炎癥疾病相關(guān)標(biāo)志物， 能否成為神經(jīng)炎性疾病治療靶點(diǎn)尚不清楚，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)闡明 CHI3L1 分子通路在 NMOSD 和多發(fā)性硬化 (MS) 認(rèn)知功能損傷中的作用 ( Science Advances 2023/2025 ； Cell Reports 2024) ，但其對(duì) NMOSD 髓鞘功能損傷的作用尚未被闡明。

近期， 研究 團(tuán)隊(duì)在 Journal of Clinical Investigation 發(fā)表題為

Astrocyte-intrinsic signaling of chitinase-like protein CHI3L1 drives inflammation and amplifies demyelination in neuromyelitis

optica

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)

1 、星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌 CHI3L1 是 NMOSD 髓鞘損傷的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，靶向中和抗體干預(yù)能有效阻止炎癥脫髓鞘惡化： 通過構(gòu)建 NMOSD 全身模型小鼠及星形膠質(zhì)細(xì)胞 -CHI3L1 條敲除小鼠，通過動(dòng)物行為學(xué)、多重免疫熒光、電鏡等實(shí)驗(yàn)方式評(píng)估。發(fā)現(xiàn)靶向 CHI3L1 中和抗體干預(yù)能有效改善髓鞘脫失情況及 NMOSD 相關(guān)運(yùn)動(dòng)損傷，條件性敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞中 CHI3L1 后，能有效阻止 NMOSD 疾病進(jìn)展。

2 、靶向 CHI3L1 下游 RAGE 有效阻止 NMOSD 疾病進(jìn)展： 通過構(gòu)建 NMOSD 系統(tǒng)模型小鼠及星形膠質(zhì)細(xì)胞 -RAGE 條敲除小鼠，通過動(dòng)物行為學(xué)、多重免疫熒光、 ELISA 等實(shí)驗(yàn)方式評(píng)估。發(fā)現(xiàn) RAGE 作為 CHI3L1 特異性下游效應(yīng)受體，特異性敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞 RAGE 受體后， NF- κB 相關(guān)炎癥反應(yīng)得到抑制， NMO 疾病進(jìn)展得到明顯的改善。

3 、靶向 CHI3L1 上游的 STAT3 抑制劑能有效阻止 NMO 疾病進(jìn)展： 通過構(gòu)建 NMO 全身模型小鼠，通過動(dòng)物行為學(xué)、多重免疫熒光、 WB 等實(shí)驗(yàn)方式評(píng)估。發(fā)現(xiàn) STAT3 作為 CHI3L1 特異性上游活化通路，靶向 STAT3 抑制劑能夠有效阻止 NMO 疾病進(jìn)展。

該研究：（1）證實(shí)了CHI3L1在NMOSD疾病進(jìn)展過程中起重要作用，CHI3L1加重了NMOSD相關(guān)的炎癥反應(yīng)、髓鞘脫失、脊髓神經(jīng)元脫失及運(yùn)動(dòng)功能損傷；（2）闡明CHI3L1的上游調(diào)控通路STAT3及下游效應(yīng)通路RAGE-NF-κB，而針對(duì)CHI3L1及其上、下游通路的阻斷性干預(yù)，能顯著減緩NMOSD的疾病進(jìn)展，為NMOSD 的治療提出新型治療方案（圖 1 ）。

CHI3L1 發(fā)揮功能模式圖

中山三院腦病中心 湯常永 、邱偉、以及布朗大學(xué) Yu-Wen Alvin Huang 為共同通訊作者。徐輝明、姜維、徐莉等為共同第一作者。該研究得到了中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院張曉磊、中國(guó)科學(xué)院遺傳研究所郭偉翔、清華大學(xué)崔亞雄等 的指導(dǎo)。 同時(shí)，該研究得到了中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院 醫(yī)學(xué)部韓曉 燕及丘秀 生老師 的支持與幫助。

https://www.jci.org/articles/view/195506

制版人： 十一

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