五院院士，柔性電子之父，最新Nature大子刊！

大腦可編程！小鼠讀懂了人工光刺激！

在腦–機接口迅速發展的當下，如何為大腦“新建”一條獨立的輸入通道，一直是神經工程界最具挑戰的問題之一。傳統接口往往笨重、侵入性高，甚至限制動物自然行為，更難以做到對特定細胞類型的精確控制。與此同時，大腦對復雜信息的感知并不限于某一局部，而是依賴于跨區域的時空動態活動，因此真正能在大范圍皮層內生成可感知的“人工感覺”，仍缺乏技術基礎?？蒲薪缙惹行枰环N 微型化、可長期植入、無線運行且具有大尺度時空調控能力的光遺傳刺激平臺，讓大腦像讀取自然感覺一樣讀取人工輸入。

在此，美國西北大學John Rogers院士（美國國家科學院、工程院、醫學院、藝術與科學院、發明家學院“五院”院士）、Yevgenia Kozorovitskiy教授、黃永剛院士、Abraham Vázquez-Guardado教授和Yiyuan Yang博士首次設計出一套完全植入式無線經顱光遺傳刺激系統，它通過可編程的微型無機 LED（μ-ILED）陣列，在活體小鼠大腦皮層上實時生成多區域、多時序的光刺激模式，成功誘導出可學習、可區分的人工知覺。研究不僅建立了裝置在光傳輸、熱生成及生物安全性方面的仿真模型，也通過在體電生理驗證其神經調控效果，并在行為實驗中證明小鼠可根據光刺激序列作出決策。不同皮層區域間的空間距離，以及序列中不同刺激時刻的順序差異，都能預測小鼠對人工感知的分辨能力。該成果為下一代全光腦–機通信提供新的范式。相關成果以“Patterned wireless transcranial optogenetics generates artificial perception”為題發表在《Nature Neuroscience》上，Mingzheng Wu, Yiyuan Yang, Jinglan Zhang, Andrew I. Efimov, Xiuyuan Li, Kaiqing Zhang.為共同第一作者。

微型化、可編程的“腦內光顯示屏”

研究團隊開發的無線裝置主體是一塊柔性光遺傳顯示面板（FOD），其上規則排布著 300×300×90 μm 的微型無機 LED 陣列（圖1a）。這些 μ-ILED 通過多層柔性銅–聚酰亞胺電路與無線控制模塊連接，整套系統被 14 μm 厚 parylene-C 和軟硅膠雙重封裝，使其在皮下環境中穩定運行，同時擁有良好的順應性，可隨動物頭部輕微變形而不損壞（圖1b）。裝置可擴展至 8×8 的陣列密度，幾乎像給大腦戴上了一塊 “光的屏幕”（圖1c,d），能夠呈現超過 2?? 種空間組合與無窮多的時間序列模式。無線能量由 13.56 MHz 的外部天線提供，體內模塊通過磁耦合接收功率并驅動 μ-ILED 發光。研究人員可用 MATLAB 實時編程，精確控制每一顆 μ-ILED 的亮滅順序與光強，從而把光刺激編碼成一段段“數字化腦信號”（圖1e）。在 micro-CT 成像中，這塊裝置輕巧地貼附在小鼠的顱骨上，完全不影響其自然活動（圖1f,g）。這意味著：科研人員第一次能在自由活動的小鼠大腦皮層 上，以無線方式執行大尺度、可定制的光刺激序列，讓人工信號真正融入自然行為情境。

圖1：無線植入式 μ-ILED 光遺傳裝置的結構、封裝與可編程光序列展示

光如何穿透顱骨？熱會不會傷害大腦？

為了確保發光真正能激活皮層神經元，研究團隊構建了包含顱骨、腦脊液、腦組織、封裝材料等完整結構的三維光傳輸模型（圖2b）?；诿商乜迥M，他們得出了光的衰減規律，并用光纖實測結果加以驗證：在紅光 628 nm 條件下，μ-ILED 的光能夠穿透顱骨，到達皮層表面仍保持足夠強度觸發紅移 opsin ChrimsonR 的激活閾值（圖2d,e）。此外，多個 μ-ILED 共同點亮時，光照體積如何疊加、彼此的重疊區域比例如何，也都被精確刻畫（圖2f,g）。比光傳播更關鍵的，是熱安全性。研究基于有限元熱傳導模型模擬了不同功率、不同頻率下的溫升情況：在行為實驗使用的短脈沖（2 ms, 20 Hz）參數下，大腦表面最高溫升僅約 0.04°C（圖2h），與真實測量結果幾乎一致（圖2i）。即使連續依次點亮多個 μ-ILED，熱積累依然處于極低水平（圖2j,k），不會對神經組織產生影響。換句話說，這是一套 安全、低熱、高精度的經顱光遺傳刺激系統，適合長期實驗。

圖2：光穿透顱骨的模擬與實測結果，以及多模式熱安全性評估

從細胞層面驗證：光真的能激活神經元

研究團隊在小鼠四個皮層區域（運動皮層、兩類體感皮層與視覺皮層）注入表達 ChrimsonR 的病毒（圖3a,b）。FISH 染色顯示，大多數表達細胞位于皮層深層（L5–L6），并主要為興奮性神經元（vglut1?）（圖3c）。通過一套嚴格控制的光刺激方案，研究發現：被 μ-ILED 激活的區域內，立即早期基因 fos 的表達顯著上升，說明光刺激確實產生了實質性的神經活動（圖3d,e）。在體電生理進一步揭示了神經元是如何隨光反應的：μ-ILED 每次閃爍（2 ms 脈沖）都會觸發對應時間窗口的神經元放電（圖3h）。光越強，激活越明顯；電極越靠近光源，反應越強（圖3i–k）。甚至在距離光源近一毫米的位置，都能檢測到顯著的點亮響應。這說明光不僅穿透顱骨，而且可以在毫米級尺度內有效激活分布式皮層神經元，為后續構造“人工知覺”提供基礎。

圖3：ChrimsonR 的皮層表達、fos 激活以及在體電生理對光刺激響應的測量

利用光序列讓小鼠學習“人工感覺”

研究的核心突破來自行為實驗：科研人員設計了一個基于“光刺激序列”的操作性學習任務。在每個試次中，小鼠先觸發開始口（poke），隨后大腦接受一段由四個不同皮層區域組成、按順序點亮的光刺激（每段 0.3 s，共六個脈沖）（圖4a）。刺激結束后，小鼠獲得一個 “go cue”，必須根據這段皮層光序列的特征，判斷獎勵在左還是右。行為結果非常驚人——不少表達 ChrimsonR 的小鼠能夠 學會識別特定的光序列模式。訓練按難度分三級：Level 1：區分“有序列刺激” vs “無刺激”；Level 2：區分“目標序列” vs “一個固定的非目標序列”；Level 3：區分“目標序列” vs “大量隨機序列”。 成功學習的個體在最難的 Level 3 中，仍能顯著高于隨機水平地做出正確選擇（圖4b）。而僅表達tdTomato的小鼠沒有任何學習表現。更引人注意的是，序列中不同刺激位置之間的“物理距離”越大，小鼠越容易辨別（圖4c–f）。說明皮層上的空間拓撲關系，會直接影響大腦對人工信號的感知。

圖4：小鼠基于跨區域光序列的操作性學習，并揭示空間距離影響人工知覺分辨率。

時間順序也被大腦賦予不同“權重”

不僅空間差異影響識別，序列中“先后順序”也有不同的感知效力。團隊分析隨機序列重疊情況后發現：當非目標序列與目標序列在 第一段刺激上重疊時，小鼠的識別準確率下降最明顯（圖5b,c）。換言之，小鼠 最依賴序列最開始的那一下光刺激作為判斷依據。進一步實驗也證實：如果讓序列只在某一個位置不同，那么 越前面的差異越容易被小鼠察覺；而越后面的差異越不明顯（圖5e）。這種“早期信息權重更高”的現象，與心理物理學中的時間加權規律高度相似。也就是說，小鼠不僅能感知人工光序列，而且其感知規律符合自然感覺處理的認知特征。

圖5：人工光序列的時間順序權重分析，顯示最早刺激對感知判斷影響最大。

小結

這項研究首次展示了在自由活動動物的大尺度皮層上，通過無線光序列編碼生成可學習的人工知覺?？删幊?μ-ILED 陣列不僅突破了傳統有線光遺傳系統的限制，更讓研究者能在真實行為環境中探索“人工輸入是如何被大腦感知”的基本規律。裝置具備可擴展、低成本、無需潔凈室加工等優勢，可進一步支持：多波長、多 opsin 并行操控；與遺傳策略結合實現特定細胞類型控制；擴展至更大動物模型甚至非人靈長類；開發閉環腦–機接口與智能神經調控系統。未來，它可能成為 下一代全光腦–機接口的基礎硬件，也將推動神經科學進入探索“人工感覺世界”的新階段。