兒童期糖尿病合并聽力下降？需要警惕這個罕見病！

*僅供醫學專業人士閱讀參考

編者按：《協和醫點通》專欄為《協和醫學雜志》與“醫學界”聯袂推出，旨在將立足臨床實際，聚焦《協和醫學雜志》中常見病與疑難癥的診療方案、學科指南前沿動態，以“協和標準”為基石，通過醫學界的全平臺渠道，為全國醫務工作者、醫學生以及對深度醫學知識有需求的公眾，搭建一座權威、可靠的知識橋梁。期待每一期文章，都能為您“點”透迷霧，“通”達新知，助各位在醫學探索的道路上行穩致遠。

01

病例介紹

患者女性，11歲1個月，2022年8月19日因“生長遲緩7年，口干、多飲、多尿1年余”收入北京協和醫院內分泌科。

患兒足月順產（第1胎第1產），出生時體重2.4kg，為雙胞胎之姐，否認窒息及產傷。母乳喂養至6個月，否認喂養困難、肌張力低下。患兒4歲開始身高落后于同胞妹妹，9歲開始身高明顯落后（圖1）。2021年4月（9歲9個月），出現口干、多飲、多尿，體重下降2.5kg，于當地醫院就診，查空腹血糖14.11mmol/L，餐后2h血糖20.93mmol/L，糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）12.0%，尿酮體（+），尿糖（4+），總二氧化碳結合力22.4mmol/L。予胰島素強化降糖治療，后改為口服二甲雙胍，0.25g/次，每日3次。監測空腹血糖5~6mmol/L，餐后2h血糖9~10mmol/L，復查HbA1c波動范圍為6.0%~6.4%。

圖1患者生長曲線

2022年7月，因飲食控制不嚴導致血糖較之前升高，空腹血糖7~10mmol/L，餐后2h血糖9~15mmol/L。二甲雙胍加量至0.5g-0.25g-0.25g（早-中-晚），每日3次，加強生活方式干預，主食以粗糧為主，同時增加運動量，血糖較之前有所改善。

家族史：祖父（身高169cm）70歲時查空腹血糖7.2mmol/L，口服吡格列酮；祖母（身高156cm）50歲時診斷為糖尿病，口服阿卡波糖聯合胰島素治療；父親（身高180cm）患高尿酸血癥；母親（身高166cm）多次查空腹血糖正常；雙胞胎妹妹（身高154cm）血糖正常。既往史：無特殊。

體格檢查：血壓91/61mmHg（1mmHg=0.133kPa），脈搏86次/min；身高132cm（-2SD~-3SD），上部量67cm，下部量65cm；體重28.8kg（-1SD~-2SD），體質量指數（body mass index，BMI）16.53kg/m2，腰圍55cm，體型偏瘦，未見特殊面容；全身脂肪分布均勻，未見局部脂肪萎縮；未見黑棘皮征；雙乳發育（3期）；心肺腹查體未見異常；脊柱及四肢無明顯畸形；陰毛Ⅰ期。

實驗室及其他輔助檢查：空腹血糖4.7mmol/L，C肽（C-peptide，C-P）0.50μg/L，胰島素15.6pmol/L；餐后2h血糖6.1mmol/L，C-P 1.65μg/L，胰島素87.6pmol/L；HbA1c 6.3%，糖化白蛋白16.9%；1型糖尿病自身抗體譜：谷氨酸脫羧酶抗體（glutamic acid decarboxylase antibody，GADA）、胰島素自身抗體（insulin autoantibodies，IAA）、胰島細胞抗體（islet cell antibody，ICA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體（tyrosine phosphatase antibody，IA2）（-）；尿白蛋白肌酐比3mg/g，24h尿蛋白0.10g；血脂：總膽固醇5.02mmol/L，甘油三酯0.51mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇1.89mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇2.79mmol/L，超敏C反應蛋白0.11mg/L，游離脂肪酸788μmol/L，隨機靜脈乳酸1.1mmol/L。停用二甲雙胍1.5d后，完善乳酸運動試驗（表1）：運動前乳酸1.6mmol/L，運動后即刻乳酸8.4mmol/L，運動后10min乳酸5.7mmol/L。眼底鏡檢查：未見眼底病變及視神經萎縮。純音測聽+聲導抗：左耳高頻中度感音神經性聽力下降，右耳輕度感音神經性聽力下降（平均聽閾約35dB）（圖2A）。骨齡：10歲。垂體MRI：雙側基底節大致對稱異常信號，異常離子沉積可能。頭顱CT：雙側基底節區斑片狀鈣化（圖2B）。腦電圖：可見多發慢波節律。外周血管超聲：右側椎動脈阻力指數增高，雙側頸動脈、鎖骨下動脈、下肢動脈未見明顯異常。心電圖：竇性心動過速，心率108次/min，V1~V3導聯T波倒置。超聲心動圖：左心室射血分數64%，心臟結構及功能未見明顯異常。

表1患者簡易乳酸運動試驗結果

圖2患者頭顱CT及純音測聽圖示

A.純音測聽提示雙耳感音神經性聽力下降；B.頭顱CT提示雙側基底節區域對稱性鈣化

簽署知情同意書后，從患者外周血單個核細胞中提取基因組DNA，使用特異性引物進行線粒體DNA全長擴增。擴增產物片段化后構建基因組DNA文庫，然后通過高通量測序儀（Illumina）進行測序，結果發現線粒體基因m.8649-m.16084 del7436bp雜質性變異（圖3），對應的臨床表型為Kearns-Sayre綜合征。

圖3一代測序驗證本例患者外周血單個核細胞中線粒體基因存在m.8649-m.16084 del7436bp雜質性變異

本例患者突出的臨床特征包括早發糖尿病、身材矮小、雙耳感音神經性聽力下降，結合線粒體基因檢測結果，考慮線粒體糖尿病診斷明確。經全科大查房討論后，停用二甲雙胍，監測空腹血糖5.4~7.5mmol/L，餐后2h血糖6~11.3mmol/L。輔以艾地苯醌30mg每日3次、維生素B1 10mg每日3次、輔酶Q10 10mg每日3次、甲鈷胺0.5mg每日2次治療。出院后因空腹血糖升高，加用甘精胰島素7U每晚1次皮下注射，監測空腹血糖4.4~8.3mmol/L，餐后2h血糖7.6~14.1mmol/L。2022年12月，調整為德谷門冬雙胰島素早餐前及晚餐前各5U、門冬胰島素1~2U午餐前皮下注射，患者血糖控制良好。

02

線粒體堪稱細胞內最關鍵的細胞器之一，其核心功能是生成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）并廣泛參與細胞的各類代謝活動。線粒體疾病是由于線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）或核DNA（nuclear DNA，nDNA）發生突變，進而影響線粒體代謝酶的正常功能，最終導致線粒體能量代謝障礙的疾病。研究顯示，此類疾病的發病率約為1/5000~1/1000[1]。在細胞進行有絲分裂時，線粒體被隨機分配至子代細胞中。只有當突變線粒體數量累積到一定閾值時，才引發組織器官的功能紊亂。此種情況多發生于能量代謝需求旺盛的組織和器官，如大腦、心肌、骨骼肌、胰腺、胃腸道、肝臟等[2-3]。值得注意的是，由于不同組織和器官中突變線粒體與正常線粒體的比例不同，線粒體疾病的臨床表型呈現出顯著異質性。這意味著即使在同一家系中，攜帶相同基因突變的患者也可能出現輕重不同的表型。同時，不同的基因突變還可能導致表型重疊的臨床綜合征[4]。

線粒體糖尿病（mitochondrial diabetes mellitus，MDM）作為糖尿病的一種特殊類型，約占糖尿病總數的3%，其發病機制獨特且復雜[5]。線粒體氧化磷酸化是胰島素響應葡萄糖刺激的重要步驟。mtDNA突變可導致線粒體呼吸亞基的表達下降，ATP生成不足，進而引發胰島素分泌障礙。此外，線粒體功能異常還可減少體內活性氧的清除，導致胰島β細胞數量減少和胰島素分泌不足。這些突變進一步影響胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）-1和IRS-2的酪氨酸磷酸化修飾過程，造成外周組織的胰島素抵抗。其中，編碼mt-tRNALeu（UUR）的MT-TL1基因發生m.3243A＞G突變是MDM中最常見的基因突變位點，占比高達85%。除此之外，還有20余種mtDNA位點突變與MDM相關，如m.3156 A＞G，m.3252 A＞G，m.3256 C＞T和m.3260 A＞G等[3,6]。1992年，Ballinger等[7]首次報道了1例母系遺傳糖尿病伴耳聾的家系，揭示了線粒體基因突變與糖尿病之間的緊密關聯，并將這一特殊疾病表型命名為母系遺傳糖尿病伴耳聾（maternally inherited diabetes and deafness，MIDD）。據文獻報道，攜帶m.3243A＞G點突變的患者中，高達85%在70歲前被診斷為糖尿病。值得注意的是，感音神經性耳聾往往在糖尿病之前出現，平均起病年齡為6歲。此類患者起病時體型偏瘦，平均BMI約為20kg/m2，且1型糖尿病自身抗體檢測呈陰性[2,8-9]。此外，與其他類型糖尿病患者相比，具有m.3243A＞G點突變的患者更易出現并發癥，如周圍神經病（58%）、糖尿病視網膜病變（62%）及糖尿病腎病（56%）[2]。這些發現不僅深化了人們對MDM發病機制的理解，也為臨床診斷和治療提供了重要參考。

本例患者起病年齡偏小，同時存在糖尿病和雙耳感音神經性聽力下降，在糖尿病分型評估中，首先高度懷疑MDM的可能性。為進行初步篩查，筆者選用了乳酸運動試驗。具體方法為：在靜息狀態下采集血清乳酸樣本，隨后以中等速度（約為最大運動速度的40%~50%）連續上下樓梯5min，并分別在運動后即刻、靜坐10min或30min后再次采集血清乳酸標本。據文獻報道，若患者運動后即刻乳酸水平超過正常值的5倍，或休息10min后乳酸仍高于正常值的3倍，則強烈提示MDM的可能性[10]。本中心曾對MDM與1型糖尿病患者的乳酸運動試驗進行對比研究發現，當運動后即刻乳酸濃度超過5.5mmol/L時，其對MDM的診斷靈敏度為83%，特異度高達100%[11]。對于本例患者，乳酸運動試驗結果進一步指向MDM，為疾病的準確診斷提供了重要線索。最終通過線粒體基因測序，發現患者存在大片段基因缺失，這一發現與之前的臨床判斷高度一致，從而證實了MDM診斷。

文獻中報道的MDM，雖主要由線粒體基因的點突變引發，但不容忽視的是，線粒體基因的大片段缺失同樣可導致全身多個系統受累，其中約11%~19%的線粒體基因缺失患者可呈現糖尿病臨床表型[3,12]。本例患者經mtDNA測序，明確顯示存在線粒體基因大片段缺失，對應臨床表型考慮Kearns-Sayre綜合征。該綜合征是由單個大片段線粒體DNA缺失（single large-scale mitochondrial DNA deletions，SLSMDs）引起的線粒體疾病，最常累及中樞神經系統、骨骼肌、心肌等關鍵系統，其早期癥狀常表現為單側或雙側眼瞼下垂、眼外肌麻痹、視力下降等眼部異常，并可能伴室性心動過速、房室傳導阻滯、QT間期延長等心律失常以及肥厚型心肌病、擴張型心肌病等心臟病變[13]。值得注意的是，Kearns-Sayre綜合征患者中約50%可出現感音神經性耳聾，僅11%~14%出現糖尿病，且糖尿病的遺傳方式較特殊，非典型的母系遺傳，且多為散發，通常僅先證者表現出糖尿病，其他家庭成員則多數不受影響[3,8]。與之相比，在攜帶線粒體m.3243A＞G熱點突變的患者中，糖尿病的患病率高達85%，且多為母系遺傳，兩種疾病的遺傳方式存在顯著差異。

盡管本例患者的基因檢測結果與Kearns-Sayre綜合征存在關聯，但是否可直接確診為Kearns-Sayre綜合征仍需審慎考慮。據文獻報道，Kearns-Sayre綜合征的臨床診斷需滿足3個主要標準和1個次要標準。主要標準包括發病年齡小于20歲、眼外肌麻痹及視網膜色素變性，而次要標準則包括完全性心臟傳導阻滯、腦脊液蛋白高于1g/L或小腦共濟失調[14-15]。肌肉活檢是該疾病診斷的金標準，光鏡下Gomori三色染色可觀察到大量破碎的紅色纖維和細胞色素C氧化酶染色陰性纖維，而電鏡則可發現異常線粒體數目增多及線粒體嵴排列紊亂等超微結構異常。此外，外周血和/或尿液標本的線粒體基因組測序為診斷提供了重要的遺傳學信息[3,13]。然而，本例患者主要表現為早發糖尿病、感音神經性聽力下降及生長落后，這些癥狀并不完全符合Kearns-Sayre綜合征的主要及次要診斷標準。盡管如此，外周血線粒體基因測序揭示7436個堿基的大片段缺失（m.8649-m.16084 del），強烈支持了線粒體疾病的診斷，但根據當前對線粒體疾病的認識，尚無法將其準確歸類為某一特定的線粒體疾病表型[3]。有文獻指出，同一患者中線粒體肌病與MDM的起病時間可能存在較大差異，糖尿病可能先于肌病出現[16]。單個大片段線粒體DNA缺失可能導致不同的組織、器官隨疾病進展而受累。有研究顯示，在34例兒童期起病的SLSMDs患者中，孤立性眼瞼下垂是最常見的首發癥狀（47%），其次是出生后需依賴輸血支持的嚴重貧血（32%）。隨著疾病進展，腎臟和內分泌腺體成為最易受累的器官，約85%的患者出現腎小球或腎小管功能異常，內分泌系統受累則可表現為腎上腺皮質功能減退、甲狀腺功能減退癥、甲狀旁腺功能減退癥、糖尿病、性腺功能減退、生長激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）等[17]。因此，對于此類患者，進行全生命周期的密切隨訪至關重要，以便及時評估可能的受累器官，并采取相應的干預措施。本例患者不排除處于Kearns-Sayre綜合征的早期階段，隨疾病進展可能逐漸出現進行性眼外肌麻痹、視網膜色素變性等典型臨床表現。鑒于此，多學科密切隨診尤為重要，需定期評估患者的眼部癥狀和體征、神經系統癥狀和體征及心電圖等，以全面掌握其疾病進展情況。

針對MDM患者，不推薦使用二甲雙胍治療。據文獻報道，攜帶m.3243A＞G突變的患者服用二甲雙胍后，神經系統并發癥（如卒中樣發作）的發生風險增加了3.5倍，且乳酸酸中毒的發生風險也可能隨之增加[18-19]。在不依賴胰島素治療的階段，盡管部分患者選擇了磺脲類降糖藥物，但鑒于胰島素促泌劑在體外實驗中被發現可能加速胰島細胞凋亡，且MDM患者對磺脲類藥物引發的低血糖非常敏感，故選擇時應傾向于半衰期短的藥物，且從小劑量開始逐漸調整。當前對于MDM患者的治療，雖然已有小樣本量研究探索了鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑及二肽基肽酶-4抑制劑的應用，但這些藥物的有效性和安全性仍需更大樣本量的研究數據進一步驗證。相比之下，胰島素在MDM患者治療中顯示出較高的安全性。本例患者長期使用二甲雙胍治療，暫未發現明確乳酸酸中毒證據，但從安全性角度出發，仍建議將治療方案改為胰島素治療，以確保患者病情得到更為穩妥有效的管理。

本例患者的臨床表現除糖尿病外，尤為顯著的癥狀是身材矮小。研究證實，生長障礙是線粒體疾病中較為常見的臨床表現。尤其當MT-TL1、MT-TK、IARS2、MTFMT等基因發生突變或mtDNA缺失時，患者往往更易出現生長障礙，且身高與疾病的嚴重程度呈負相關[2,20]。在線粒體疾病中，身材矮小的原因往往復雜多樣，可能是多種因素共同作用的結果。如患有線粒體疾病的患兒可能面臨胎盤功能障礙、低出生體重、吞咽困難、胃腸蠕動障礙、肌肉量減少以及其它慢性多系統疾病的挑戰，這些因素均影響身高的線性增長[21]。此外，mtDNA缺失、核基因突變及m.3243A＞G所致的線粒體疾病，有可能同時合并GHD。國外研究者曾針對8例合并GHD的Kearns-Sayre綜合征患者進行了重組人生長激素（recombinant human GH，rhGH）替代治療的嘗試，結果顯示其中6例患者身高明顯改善，平均身高從-3.9標準差評分（standard deviation score，SDS）提升至-2.9SDS。然而，這種替代治療對于Kearns-Sayre綜合征患者的遠期獲益和風險尚不明確[22]。本例患者血清胰島素樣生長因子-1水平正常，由于已確診糖尿病，故未進一步行生長激素興奮試驗。對于不合并GHD的患者，rhGH治療的相關研究證據較為有限，對于成年后終身高是否改善仍有待更多數據支持。

03

小結

綜上所述，對于早發糖尿病且伴隨聽力下降等多系統受累的患者，應高度懷疑MDM的可能性。乳酸運動試驗可為MDM的診斷提供重要線索，而線粒體基因檢測則是確診該疾病的金標準。線粒體疾病的臨床表型存在顯著異質性，且隨著病程進展，可能出現多系統受累的情況。因此，對于此類患者，需多學科協同開展全生命周期的隨診評估，以確保全面、準確把握病情，并制訂有針對性的治療方案。

參考文獻：

[1]Schaefer A M, McFarland R, Blakely E L, et al. Prevalence of mitochondrial DNA disease in adults[J]. Ann Neurol, 2008, 63(1): 35-39. DOI: 10.1002/ana.21217

[2]Romo L, Gold N B, Walker M A. Endocrine features of primary mitochondrial diseases[J]. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2024, 31(1): 34-42.

[3]Karaa A, Goldstein A. The spectrum of clinical presentation, diagnosis, and management of mitochondrial forms of diabetes[J]. Pediatr Diabetes, 2015, 16(1): 1-9. DOI: 10.1111/pedi.12223

[4]Wikstr?m M G, Moseley M E, White D L, et al. Contrast-enhanced MRI of tumors. Comparison of Gd-DTPA and a macromolecular agent[J]. Invest Radiol, 1989, 24(8): 609-615. DOI: 10.1097/00004424-198908000-00007

[5]Yeung R O, Al Jundi M, Gubbi S, et al. Management of mitochondrial diabetes in the era of novel therapies[J]. J Diabetes Complications, 2021, 35(1): 107584. DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2020.107584

[6]Naing A, Kenchaiah M, Krishnan B, et al. Maternally inherited diabetes and deafness (MIDD): diagnosis and management[J]. J Diabetes Complications, 2014, 28(4): 542-546. DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2014.03.006

[7]Ballinger S W, Shoffner J M, Hedaya E V, et al. Maternally transmitted diabetes and deafness associated with a 10.4 kb mitochondrial DNA deletion[J]. Nat Genet, 1992, 1(1): 11-15. DOI: 10.1038/ng0492-11

[8]Murphy R, Turnbull D M, Walker M, et al. Clinical features, diagnosis and management of maternally inherited diabetes and deafness (MIDD) associated with the 3243A > G mitochondrial point mutation[J]. Diabet Med, 2008, 25(4): 383-399. DOI: 10.1111/j.1464-5491.2008.02359.x

[9]Foulkes S H. Some personal observations[J]. Int J Group Psychother, 1975, 25(2): 169-172. DOI: 10.1080/00207284.1975.11491884

[10]祝小芬, 丁冀, 朱筱琦, 等. 線粒體肌病臨床病理學特征及簡易乳酸運動試驗篩查價值[J]. 中國現代神經疾病雜志, 2016, 16(12): 859-864. DOI: 10.3969/j.issn.1672-6731.2016.12.009

Zhu X F, Ding J, Zhu X Q, et al. Clinical and pathological characteristics of mitochondrial myopathy and the screening value of simplified serum lactic acid exercise test[J]. Chin J Contemp Neurol Neurosurg, 2016, 16(12): 859-864. DOI: 10.3969/j.issn.1672-6731.2016.12.009

[11]Zhao Y, Zhang Y, Qi M Y, et al. The role of lactate exercise test and fasting plasma C-peptide levels in the diagnosis of mitochondrial diabetes: analysis of clinical characteristics of 12 patients with mitochondrial diabetes in a single center with long-term follow-up[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2022, 13: 835570. DOI: 10.3389/fendo.2022.835570

[12]Finsterer J, Frank M. Diabetes in Kearns-Sayre syndrome: more common than anticipated[J]. Can J Diabetes, 2015, 39(4): 253. DOI: 10.1016/j.jcjd.2014.12.003

[13]石雨晴, 方方, 劉志梅, 等. 線粒體基因大片段缺失在Kearns-Sayre綜合征不同組織中的研究[J]. 中華實用兒科臨床雜志, 2019, 34(20): 1550-1554. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2019.20.008

Shi Y Q, Fang F, Liu Z M, et al. Large-single scale mitochondrial DNA deletions in different tissues in Kearns-Sayre syndrome[J]. Chin J Appl Clin Pediatr, 2019, 34(20): 1550-1554. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2019.20.008

[14]Rahman S. Mitochondrial disease in children[J]. J Intern Med, 2020, 287(6): 609-633. DOI: 10.1111/joim.13054

[15]Moraes C T, DiMauro S, Zeviani M, et al. Mitochondrial DNA deletions in progressive external ophthalmoplegia and Kearns-Sayre syndrome[J]. N Engl J Med, 1989, 320(20): 1293-1299. DOI: 10.1056/NEJM198905183202001

[16]Tanabe Y, Miyamoto S, Kinoshita Y, et al. Diabetes mellitus in Kearns-Sayre syndrome[J]. Eur Neurol, 1988, 28(1): 34-38. DOI: 10.1159/000116225

[17]Broomfield A, Sweeney M G, Woodward C E, et al. Paediatric single mitochondrial DNA deletion disorders: an overlapping spectrum of disease[J]. J Inherit Metab Dis, 2015, 38(3): 445-457. DOI: 10.1007/s10545-014-9778-4

[18]Tong H F, Lee H C H, Tong T Y T, et al. Neurological manifestations in m. 3243A > G-related disease triggered by metformin[J]. J Diabetes Complications, 2022, 36(3): 108111. DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2021.108111

[19]Piel S, Ehinger J K, Elmér E, et al. Metformin induces lactate production in peripheral blood mononuclear cells and platelets through specific mitochondrial complex I inhibition[J]. Acta Physiol (Oxf), 2015, 213(1): 171-180. DOI: 10.1111/apha.12311

[20]Boal R L, Ng Y S, Pickett S J, et al. Height as a clinical biomarker of disease burden in adult mitochondrial disease[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2019, 104(6): 2057-2066. DOI: 10.1210/jc.2018-00957

[21]Ng Y S, Lim A Z, Panagiotou G, et al. Endocrine manifestations and new developments in mitochondrial disease[J]. Endocr Rev, 2022, 43(3): 583-609. DOI: 10.1210/endrev/bnab036

[22]Quintos J B, Hodax J K, Gonzales-Ellis B A, et al. Efficacy of growth hormone therapy in Kearns-Sayre syndrome: the KIGS experience[J]. J Pediatr Endocrinol Metab, 2016, 29(11): 1319-1324.

本文來源丨協和醫學雜志

責任編輯丨蕾蕾

*"醫學界"力求所發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在采用或以此作為決策依據時另行核查。