Aging Cell丨郭錫漢等揭示阿爾茨海默病小鼠大腦逆轉座子LINE1活性的時空變化與性別差異

阿爾茨海默病（ Alzheimer's disease ， AD ）作為全球最常見的癡呆病因，其 確切的初始病理損害機制 仍然缺乏清晰的認識 。 面對 這一 困境，亟需尋找新的突破口。 云南師范大學生命科學學院郭錫漢等 長期聚焦基因組不穩定事件在 AD 中的病理性作用，并于 2021 年 提出驅動 AD 發生發展的“基因組衰老論”【1】。 2024 年， 課題組 前期 的一項 研究已經 發現 端粒長度和微核在 A PP /PS1 小鼠中的多維度變化及主控因素【2】（ ） ，開始揭示 AD 小鼠模型 所存在的 特異性基因組不穩定事件 。

轉座子是基因組中可移動的 DNA 元件 （又 被稱為“跳躍基因” ） ， 在 人類基因組 中占據了近一半的 序列 ， 被 視為基因組中的“寄生者”。 LINE 1 （ Long interspersed nuclear element-1 ） 是人類基因組中唯一具有自主轉座 能力 的逆轉錄轉座子， 該 家族序列 約占 人類基因組的 17% 。 LINE1 通過“復制 - 粘貼”機制，將 自身 DNA 轉錄為 RNA ，后者 經過 LINE1 自身編碼蛋白 ORF1 p 和 ORF2p 介導的 逆轉錄 后， 形成互補 DNA （ c DNA ） 再 插入到基因組的新位點。 由于 LINE1 逆 轉座 過程 會導致 DNA 雙鏈斷裂、染色體重排等 基因組不穩定 事件， 哺乳動物已經演化出數量眾多的 機制 來沉默 LINE1【3】。 雖然 研究 發現 LINE1 活性異常 與 AD 發病相關【4】，但 LINE1 在 AD 病理條件下 的動態軌跡、腦區特異性及性別 差異 ，始終 處于未知狀態 。

圖注：人類和小鼠 LINE1 的結構及其在基因組中的分布特征（左圖）， LINE1 進行逆轉錄轉座的簡要過程（右圖）

近日 ，郭錫漢等人 在 國際衰老領域期 刊 Aging Cell 發表 題為Unveiling Aging and Alzheimer’s Disease-Associated Dynamics of LINE1 DNA Content and Protein Expression in Mouse Brains的論文 。

該團隊以APP/PS1小鼠模型（ AD 小鼠 ）及野生型C57BL/6小鼠（ WT 小鼠 ）為研究對象，建立了3月至24月齡（覆蓋小鼠完整生命周期關鍵階段）的小鼠隊列，系統檢測了海馬、前額葉皮質、小腦和剩余腦組織中LINE1 DNA拷貝數與蛋白表達（ ORF1p 和 ORF2p 水平）的動態變化及其與AD經典病理特征——β淀粉樣蛋白（ Amyloid-β ， Aβ ）的關聯， 取得了以下 三 點重要發現 。

• 闡明 LINE1 活性 在 WT 和 AD 小鼠腦內呈 “ U 型 ” 動態 軌跡

研究發現 ， 無論 WT 還是 APP/PS1 小鼠，各腦區的 LINE1 拷貝 量 與表達均 呈現 “先降后升” 的 U 型曲線 分布 ： 3 至 12 月齡 為 “下降期” ， 12 月齡后進入 “回升期” 。 該 U 型 分布 在大腦中特異性存在，而 在 腦外組織（如 骨髓 ） 中并不存在。 逆轉錄轉座子 表達量 隨年齡的 U 型 變化 軌跡在果蠅 大腦 中已有報道【5】， 但 在哺乳動物腦 中的報道 尚屬 首次 ， 提示 LINE1 活性 的 U 型 變化 軌跡 可能 是 大 腦 生理性衰老和病理性衰老 過程中的 一個 高度保守現象 ， 其背后的調控機制有待進一步探究。

• 發現 LINE1 活性 在AD病理條件下的特殊 變化 模式

對比同 月齡的 WT 與 APP/PS1 小鼠，研究發現 APP/PS1 小鼠的 LINE1 存在顯著異常：所有 月 齡 段 ， APP/PS1 小鼠各腦區 LINE1 DNA 拷貝數均顯著低于 WT 小鼠， 各 腦區差異 較小 ； 但是， APP/PS1 小鼠腦內 ORF1p 和 ORF2p 水平均高于同齡 WT 小鼠 。 這一發現， 提示 AD 病理下的 ORF1p 和 ORF2p 所 的逆轉錄活性可能受到抑制 。 有趣的是， APP/PS1 小鼠腦內 LINE1 的異常產生時間（ 3 月齡）明顯 早于 Aβ 沉積 出現的時間 （ 6 月齡 ） ，提示 LINE1 的異常 可能 是 AD 發生 過程 中非常早期 、并持續于整個病理進程 中 的 關鍵 事件。

• 揭示 LINE1 活性 動態 變化背后 的性別差異

該研究 進一步 分析 了 性別對 LINE1 的影響，發現 LINE 1 拷貝 量與蛋白表達均存在性別差異，且該差異隨年齡 動態 變化： 3 至 12 月齡 時， WT 與 APP/PS1 小鼠中，雌性腦內 LINE1 拷貝 量 和表達量 均高于雄性 ； 24 月齡 時， 雄性 的 LINE1 拷貝 量 與表達 反超雌性，且各腦區性別差異模式 略有 不同 。 更為重要的是， 在 WT 和 APP/PS1 小鼠中，雄性腦內 LINE1 拷貝 量 及 表達與總 Aβ 濃度呈 強烈 正相關，而雌性中二者呈負相關 或無關聯 。 該發現 提示 LINE1 活性可能受到 兩性 之間 性染色體和 / 或性激素 差異 的影響 ，進而介導 Aβ 病理表型的性別差異 。

圖注：本研究的整體設計思路（左圖）和主要發現（右圖）。

綜上所述，該 團隊 將 LINE1 研究從 之前的 靜態描繪推進為更深層次的動態刻畫， 對比分析 了生理性 衰老 和 AD 病理 性衰老過程中小鼠腦內 LINE1 拷貝量與表達 的時空特征及性別差異， 揭示 了 LINE1 活性在 年齡 、病理、 腦區 和 性別 四 個 維 度下的 動態 變化 軌跡 。雖然 該 研究揭示的是多維度的關聯性規律，而非因果機制，但是 這些發現 為進一步探究 LINE1 在 衰老和 AD 發生發展中的作用機制 及其與 Aβ 的相互作用 奠定了基礎 框架 。

云南師范大學生命科學學院已畢業碩士研究生姜敏艷 （現 為 湖北大學在讀博士生） 為文章的第一作者，云南師范大學生命科學學院郭錫漢副教授為論文的通訊作者。

全文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70296

誠摯地歡迎具有 遺傳學、細胞 生物 學和神經生物學等 相關專業背景 、熱衷于基因組不穩定性研究 的本科生、碩士生、博士生和博士后加入 我們 課題組 。 有意向者請投遞自己的簡歷。

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制版人：十一

參考文獻

1. Dai X, Guo X. Decoding and rejuvenating human ageing genomes: Lessons from mosaic chromosomal alterations[J].Ageing Research Reviews, 2021, 68: 101342.

2. Guo X, Li J, Qi Y, et al. Telomere length and micronuclei trajectories in APP/PS1 mouse model of Alzheimer's disease: Correlating with cognitive impairment and brain amyloidosis in a sexually dimorphic manner[J].Aging Cell, 2024, 23(5): e14121.

3. Faulkner G J, Garcia-Perez J L. L1 mosaicism in mammals: extent, effects, and evolution[J].TRENDS in Genetics, 2017, 33(11): 802-816.

4. Macciardi F, Giulia Bacalini M, Miramontes R, et al. A retrotransposon storm marks clinical phenoconversion to late-onset Alzheimer’s disease[J].Geroscience, 2022, 44(3): 1525-1550.

5. Giordani G, Cavaliere V, Gargiulo G, et al. Retrotransposons down-and up-regulation in aging somatic tissues[J].Cells, 202 2 , 11(1): 79.

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