上海
缺血性心臟病是全球發病率和死亡率的主要貢獻者，而急性心肌梗死（AMI）則是其最致命的表現形式。及時心肌再灌注治療是恢復心肌血流、挽救存活心肌細胞和改善AMI患者預后的有效策略。近日，復旦大學附屬中山醫院鄒云增/龔惠/高攀團隊在國際知名期刊《信號轉導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）發表了一項關于心肌缺血再灌注損傷保護機制的重磅研究，研究發現Wnt2蛋白質可通過全新的分子機制保護心臟免受缺血再灌注損傷，為臨床治療提供了新的方向。
Wnt2信號通路通過調控Lrp6/Trim11/Nap1L1軸恢復氧化還原穩態，從而緩解心肌缺血再灌注損傷
臨床現象：Wnt2水平與心肌損傷程度負相關
Wnt2水平降低與急性心肌梗死患者心臟缺血再灌注損傷加重相關
研究團隊分析了68例急性ST段抬高型心肌梗死患者發現，血清Wnt2水平在經皮冠狀動脈介入治療后會持續下降，且與心肌損傷標志物cTnT和CK-MB呈負相關。這一現象在小鼠缺血再灌注模型中得到驗證，表明Wnt2減少是再灌注損傷的關鍵特征。
心肌缺血再灌注損傷是血運重建治療的主要并發癥，盡管及時恢復血流可挽救心肌，但再灌注過程本身會引發氧化應激爆發、鈣超載和炎癥反應，導致心肌細胞凋亡和鐵死亡等程序性死亡。目前臨床缺乏有效干預手段，此研究為解決該瓶頸提供了新方向。
動物實驗：外源性Wnt2改善心臟功能與存活
補充重組Wnt2蛋白可顯著減輕心臟缺血再灌注損傷
通過給小鼠輸注重組人Wnt2蛋白，研究團隊發現其可顯著提升心臟射血分數，減少梗死面積，并維持心肌ATP水平。組化分析顯示，Wnt2治療組心肌細胞凋亡和鐵死亡標志物表達降低，活性氧堆積得到抑制。
值得注意的是，效應具有時空特異性：在再灌注早期給予Wnt2可激活保護通路，而延遲干預則效果減弱。這提示治療時間窗對臨床轉化至關重要。
機制解析：Nap1L1是調控抗氧化通路的核心開關
rbWnt2通過Lrp6受體激活Trim11介導的Nap1L1泛素化降解以應對缺血再灌注損傷
研究通過蛋白質組學篩選發現，Wnt2通過結合Lrp6受體，招募E3泛素連接酶Trim11，促進核小體組裝蛋白樣蛋白1的泛素化降解。Nap1L1原本會結合到抗氧化基因啟動子區，抑制SOD、GPX等酶的表達；其降解后，抗氧化轉錄程序得以重啟，從而清除過量活性氧。
功能實驗表明，心肌細胞特異性敲低Nap1L1可模擬Wnt2的保護效應，而過表達Nap1L1則抵消Wnt2的益處。該通路獨立于經典Wnt/β-catenin信號，是一種全新的表觀遺傳調控機制。
研究意義與未來展望
本研究首次將Wnt2-Nap1L1軸確立為跨物種保守的心肌保護通路。血清Wnt2水平可能成為評估再灌注損傷風險的生物標志物，而針對該通路的激動劑或抑制劑有望開發為新型心臟保護藥物。
這項研究不僅揭示了Wnt2在心肌保護中的新功能，更創新性地提出“表觀遺傳代謝調控”概念——通過靶向Nap1L1降解可重編程氧化應激響應。隨著深入研究，個體化調控該通路有望成為延長缺血性心臟病患者生存期的關鍵。
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02503-5
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