腦科學研究新突破！美國得克薩斯大學趙中明團隊通過單細胞多組學揭示早發性阿爾茨海默病調控機制

2026第五屆長三角單細胞論壇

近日，美國得克薩斯大學趙中明團隊在知名期刊《Science Advances》發表一項重磅研究：對9名捐贈者的死后腦組織進行了分析，涵蓋了前額葉皮層、內嗅皮層和海馬體三個關鍵腦區。通過單細胞核多組學技術，成功解析了76,173個細胞核的轉錄組和表觀基因組信息。系統揭示了散發性早發性阿爾茨海默病（sEOAD）在多腦區的轉錄組和染色質調控變化。該研究為理解sEOAD的發病機制提供了高分辨率圖譜，并指出神經膠質細胞與神經元之間的通訊異常可能是疾病進展的關鍵因素。

技術突破：單細胞多組學揭示細胞特異性紊亂

單核多組學分析表征了sEOAD患者三個腦區中的細胞類型特異性表達與調控

研究團隊對9例sEOAD患者及健康對照者的7.6萬個細胞核進行聯合單細胞RNA測序和染色質可及性測序，首次在sEOAD中整合多腦區分析。結果顯示，內嗅皮層和海馬體作為阿爾茨海默病早期受累區域，其轉錄組變化比前額葉皮層更顯著，差異表達基因數量分別達3348個和2735個，且效應值更大。值得注意的是，少突膠質細胞在sEOAD內嗅皮層中比例升高，提示髓鞘修復可能參與疾病代償機制。

關鍵調控因子：RFX4與IKZF1的跨區域作用

sEOAD中的細胞類型特異性轉錄組改變揭示了星形膠質細胞和神經元內跨腦區的突觸信號相關通路失調

通過染色質可及性-基因關聯分析，研究發現了8個保守的轉錄因子在不同腦區的膠質細胞中調控sEOAD相關基因。其中，星形膠質細胞的RFX4和小膠質細胞的IKZF1 在不同腦區均表現出顯著調控活性。RFX4通過增強子驅動與突觸信號和Wnt通路相關的基因，而IKZF1則調節小膠質細胞的免疫反應基因。DNA足跡分析進一步驗證了這些因子在疾病狀態下的結合活性增強。

細胞間通訊異常：神經炎癥與突觸信號失衡

比較性細胞間信號分析揭示了sEOAD與對照組在內嗅皮層中的細胞間通訊信號失調

細胞間信號分析揭示了sEOAD中膠質細胞與神經元通訊的廣泛失調。在內嗅皮層，星形膠質細胞向興奮性神經元發送的25條關鍵信號均下調。同時，小膠質細胞來源的PSAP-LRP1信號在三個腦區均減弱，而TGFB1-ITGB8信號上調，表明神經炎癥與修復平衡被破壞。這些紊亂信號進一步影響神經元內EGR1、JUN等轉錄因子表達，導致突觸功能相關通路異常。

遺傳風險交叉：精神疾病與阿爾茨海默病的共享變異

在sEOAD中繪制與細胞類型及區域特異性候選順式調控元件相關的全基因組關聯位點

通過整合晚發性阿爾茨海默病的GWAS數據，研究發現33個sEOAD相關的調控元件與已知風險位點重疊。此外，sEOAD特有的調控元件在興奮性/抑制性神經元中顯著富集精神分裂癥、雙相情感障礙等精神疾病的風險變異，提示sEOAD與神經精神疾病存在部分共享的遺傳基礎。

該研究不僅提供了sEOAD的多組學資源，還揭示了區域特異性調控網絡的重要性。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw4917

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