增進(jìn)胃癌免疫抑制理解！南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院:胃癌免疫治療有前景的靶點(diǎn)

【導(dǎo)讀】癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）在胃癌中的免疫調(diào)節(jié)作用已被越來(lái)越多地認(rèn)識(shí)到。本研究旨在識(shí)別特定的CAF亞群，并闡明其免疫抑制作用的機(jī)制。

12月21日，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“CD146+CAFs mediate immunosuppression in gastric cancer via COL4A1: potential therapeutic targets”，本研究中，研究人員對(duì)來(lái)自 9 對(duì)患者匹配的腫瘤組織和相鄰正常組織的 8322 個(gè)高質(zhì)量成纖維細(xì)胞進(jìn)行了分析。鑒定出一種獨(dú)特的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）亞群，即 CD146+ CAFs。CD146+ CAFs 在腫瘤微環(huán)境中顯著富集，并與不良預(yù)后和 M2 樣巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)。腫瘤細(xì)胞通過(guò) JAG1-NOTCH3 和 LGALS3-CD146 信號(hào)通路促進(jìn) CD146+ CAFs 的擴(kuò)增。從機(jī)制上講，NOTCH3 是 CD146+ CAFs 的主要調(diào)節(jié)因子。腫瘤細(xì)胞來(lái)源的 JAG1 與 CD146+ CAFs 上的 NOTCH3 結(jié)合，觸發(fā) PI3K/AKT 介導(dǎo)的 CD146 轉(zhuǎn)錄，并增強(qiáng) COL4A1 的分泌。功能上，CD146+ CAF 衍生的 COL4A1 與巨噬細(xì)胞 CD44/IL7R 結(jié)合，驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞向 M2 樣極化，從而抑制 CD8+ T 細(xì)胞功能。體內(nèi)阻斷 CD146 或 COL4A1 可抑制 M2 極化，恢復(fù) CD8+ T 細(xì)胞活性，并抑制腫瘤生長(zhǎng)。

https://jitc.bmj.com/content/13/12/e013577-36

免疫療法在胃癌治療中的困境與挑戰(zhàn)

01

免疫療法已成為治療多種實(shí)體瘤的一種很有前景的治療手段。然而，其在胃癌中的療效有限，未能達(dá)到臨床預(yù)期。例如，KEYNOTE-061、KEYNOTE-062 和 JAVELIN Gastric 300 等 3 期臨床試驗(yàn)均未能證明程序性細(xì)胞死亡蛋白 1（PD-1）或程序性死亡配體 1（PD-L1）單藥療法在晚期胃癌患者中的療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療。此外，在一線化療后使用 PD-L1 抑制劑進(jìn)行維持治療也未帶來(lái)顯著的生存獲益。盡管 PD-1 阻斷與化療的聯(lián)合療法在部分患者中改善了預(yù)后，但這些獲益僅限于符合嚴(yán)格入選標(biāo)準(zhǔn)的亞組患者。腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)的免疫抑制仍是胃癌免疫治療的主要障礙，這凸顯了闡明其潛在機(jī)制的緊迫性。

靶向CD146或COL4A1的中和抗體增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞功能并在體內(nèi)抑制腫瘤生長(zhǎng)

02

為了評(píng)估 CD146+CAFs 對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響以及在體內(nèi)阻斷 CD146 或 COL4A1 的治療潛力，研究人員將分離出的 CD146+CAFs 與 AGS 細(xì)胞（比例為 1：1）皮下共注射到 NCG 小鼠體內(nèi)，以建立 CDX 模型。隨后，通過(guò)尾靜脈向 NCG 小鼠輸注來(lái)自健康供體的人類外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMCs），以重建小鼠的免疫功能，從而在該體內(nèi)模型中研究人類免疫反應(yīng)。研究人員將小鼠隨機(jī)分組，分別接受腹腔注射抗 CD146 和抗 COL4A1。來(lái)自不同供體的 PBMCs 處理的三組腫瘤在腫瘤大小方面沒(méi)有顯著差異。

兩種抗體治療均顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)。聯(lián)合注射使血清中 IL-10 和 TGF-β1 升高（p<0.001），而抗 CD146 或抗 COL4A1 則顯著降低了這兩種因子的水平。機(jī)制上，多重免疫熒光分析顯示聯(lián)合注射組中 M2 樣巨噬細(xì)胞（CD206+）增多（p<0.001），而兩種抗體治療均顯著減少了其數(shù)量。相反，抗 CD146 或抗 COL4A1 顯著增強(qiáng)了腫瘤內(nèi) CD8+T 細(xì)胞的浸潤(rùn)。經(jīng)過(guò)這些治療后，CD146、NOTCH3、COL4A1 及相關(guān)關(guān)鍵信號(hào)蛋白的表達(dá)水平顯著改變。

CD146 或 COL4A1 的中和抗體可增強(qiáng)體內(nèi) CD8+ T 細(xì)胞的功能并抑制腫瘤生長(zhǎng)

這些數(shù)據(jù)表明，靶向 CD146 或 COL4A1 可通過(guò)減少 M2 樣巨噬細(xì)胞并增強(qiáng)細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞活性來(lái)重新編程腫瘤免疫微環(huán)境，支持其作為胃癌新型治療靶點(diǎn)的潛力。

研究意義

03

本研究不僅加深了對(duì)胃癌免疫抑制的理解，還為未來(lái)的免疫治療提名了有前景的靶點(diǎn)，有可能改善患者的預(yù)后。后續(xù)研究應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行臨床驗(yàn)證，并探索合理的聯(lián)合治療方案以最大限度地提高治療效果。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/13/12/e013577-36

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