STTT | 研究團(tuán)隊(duì)首次系統(tǒng)揭示Dysadherin/YAP軸在肝癌干細(xì)胞可塑性及免疫逃逸中的關(guān)鍵作用

12月29日，研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）發(fā)表一項(xiàng)重要研究：首次系統(tǒng)揭示了Dysadherin/YAP軸在肝癌干細(xì)胞可塑性及免疫逃逸中的關(guān)鍵作用，為克服晚期肝癌治療耐藥性提供了新策略。該研究通過整合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析、體外實(shí)驗(yàn)及人源化免疫小鼠模型，證實(shí)靶向Dysadherin（抗黏附素，一種與腫瘤相關(guān)的細(xì)胞膜糖蛋白，可促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生）可有效抑制腫瘤生長(zhǎng)并恢復(fù)抗腫瘤免疫應(yīng)答。

研究背景：Dysadherin肝癌惡性進(jìn)展的加速器

Dysadherin 促進(jìn)肝細(xì)胞癌（HCC）中的癌癥干細(xì)胞樣特征和腫瘤進(jìn)展

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，Dysadherin（由FXYD5基因編碼）在肝癌組織中顯著高表達(dá)，且與腫瘤分級(jí)升高、患者預(yù)后不良密切相關(guān)。單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)顯示，Dysadherin高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞富集于癌癥干細(xì)胞（CSC）相關(guān)基因簽名（如CD133、CD44），并表現(xiàn)出更強(qiáng)的自我更新和轉(zhuǎn)移能力。在動(dòng)物模型中，敲除Dysadherin可顯著減少腫瘤數(shù)量和體積，證實(shí)其直接驅(qū)動(dòng)肝癌惡性進(jìn)展

機(jī)制解析：Dysadherin通過FAK/YAP/TEAD2軸激活干細(xì)胞程序

Dysadherin 作為 YAP 信號(hào)的上游調(diào)控因子，促進(jìn)肝細(xì)胞癌的惡性進(jìn)展

研究進(jìn)一步揭示，Dysadherin通過整合素-FAK信號(hào)通路抑制Hippo通路核心激酶LATS1/2的磷酸化，導(dǎo)致YAP蛋白去磷酸化并核轉(zhuǎn)位。核內(nèi)YAP與轉(zhuǎn)錄因子TEAD2結(jié)合，直接激活OCT4、KLF4等 pluripotency 基因的表達(dá)，從而維持肝癌干細(xì)胞特性。值得注意的是，TEAD2被證實(shí)可直接結(jié)合OCT4和PD-L1的啟動(dòng)子區(qū)域，同時(shí)調(diào)控干細(xì)胞特性和免疫檢查點(diǎn)分子。

在肝細(xì)胞癌中，Dysadherin 通過激活 YAP 來促進(jìn)癌癥干細(xì)胞（CSC）特征

雙重作用：協(xié)同驅(qū)動(dòng)化療耐藥與免疫抑制

Dysadherin–FAK–YAP 軸在肝細(xì)胞癌中驅(qū)動(dòng) TEAD2 依賴性多能性基因的轉(zhuǎn)錄

Dysadherin/YAP軸的激活不僅促進(jìn)肝癌細(xì)胞對(duì)索拉非尼等靶向藥物的耐藥性，還通過上調(diào)PD-L1表達(dá)誘導(dǎo)T細(xì)胞功能衰竭。在人源化小鼠模型中，Dysadherin敲除顯著增加腫瘤內(nèi)CD8? T細(xì)胞浸潤(rùn)，并降低PD-1?TIM-3?耗竭T細(xì)胞比例，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境。空間轉(zhuǎn)錄組分析顯示，Dysadherin高表達(dá)區(qū)域與SPP1?腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）和癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）的免疫抑制生態(tài)位高度重疊。

Dysadherin–YAP 軸調(diào)節(jié)肝細(xì)胞癌的耐藥性和 PD-L1 介導(dǎo)的免疫逃逸

治療潛力：靶向肽段抑制Dysadherin/YAP軸

Dysadherin–YAP 軸在體內(nèi)驅(qū)動(dòng)肝細(xì)胞癌進(jìn)展并促進(jìn)免疫逃逸

團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種靶向Dysadherin的多肽抑制劑，可競(jìng)爭(zhēng)性阻斷Dysadherin與整合素的相互作用。在動(dòng)物模型中，該肽段治療顯著抑制YAP活性和PD-L1表達(dá)，減少腫瘤肝轉(zhuǎn)移，且未觀察到系統(tǒng)性毒性。這一策略為聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑或TKI藥物提供了新思路，尤其適用于Dysadherin高表達(dá)的難治性肝癌患者。

研究意義與未來展望

本研究首次將細(xì)胞黏附信號(hào)（Dysadherin）與轉(zhuǎn)錄調(diào)控（YAP-TEAD2）和免疫逃避（PD-L1）聯(lián)系起來，闡明了肝癌異質(zhì)性和治療抵抗的共性機(jī)制。未來需進(jìn)一步驗(yàn)證Dysadherin作為生物標(biāo)志物在患者分層中的價(jià)值，并探索其抑制劑與現(xiàn)有療法的協(xié)同作用。

Dysadherin/YAP軸的發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì)肝癌干細(xì)胞和免疫微環(huán)境的理解，也為突破晚期肝癌治療瓶頸提供了精準(zhǔn)靶點(diǎn)。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02520-4

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