超越下游阻斷：C5補體抑制劑三重機制與免疫調節新視野

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在自身免疫性疾病中，阻斷關鍵免疫效應環節通常可迅速緩解癥狀，但能否通過精準調控免疫網絡實現長期免疫耐受，一直是臨床研究關注的核心問題。重癥肌無力（myasthenia gravis, MG）是一種獲得性神經–肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病。其臨床特征為骨骼肌易疲勞和波動性肌無力，常累及眼外肌、延髓肌群以及四肢近端肌群。流行病學數據顯示，MG的全球患病率約為12.4/10萬人[1]。根據自身抗體特征，MG可分為乙酰膽堿受體（AChR）抗體型、肌肉特異性激酶（MuSK）抗體型、低密度脂蛋白受體相關蛋白4（LRP4）抗體型等亞型，其中AChR抗體是最常見的致病性抗體[1]。

補體系統在抗AChR抗體陽性MG的發病過程中發揮著關鍵作用。近些年來，靶向C5的補體抑制劑通過高親和力特異性結合補體蛋白C5，阻斷C5裂解成C5a和C5b，從而有效抑制C5a誘導的促炎細胞趨化性和C5b誘導的膜攻擊復合物（MAC）的形成，其在難治性抗AChR抗體陽性全身型MG（gMG）患者中的療效已在III期臨床試驗中被證實[1]。此外，近期的多項研究提示，C5補體抑制劑的作用并不限于補體通路，還涉及T/B細胞調控和全身代謝穩態，其機制更為復雜且多面[2-6]。當前MG的臨床治療核心理念正在從“病理環節攔截”走向“免疫重塑”，以重塑神經–肌肉接頭的免疫穩態為目標。然而，重塑免疫穩態是否只能依賴調節抗體生成路徑？最新證據對此可能會有新的答案與啟發。

最新證據

1.免疫系統調節作用

一項前瞻性細胞學研究納入了3例C5補體抑制劑早期應答的難治性抗AChR抗體陽性gMG成人患者（年齡范圍：62~77歲），隨訪約3個月發現[2]：

• CD4+T細胞：記憶T細胞活化標志物（HLA-DR、Ki-67）水平下降，濾泡輔助T細胞（Tfh）減少，而調節性T細胞（Treg）比例增加，提示免疫應答活化程度減弱，過度活躍的免疫反應得到控制。

• CD8+T細胞：出現CD57提示CD8+T細胞已進入終末分化階段，增殖潛能下降；出現TIGIT提示功能耗竭/抑制性狀態增強。

• B細胞：活化遷移性記憶B細胞數量下降，提示抗體生成活躍度降低。由于這類B細胞通常參與向漿細胞分化、產生自身抗體（如抗AChR抗體），其下降意味著自身抗體來源被削弱。

• 先天免疫細胞：樹突狀細胞和巨噬細胞減少，提示抗原呈遞與促炎細胞因子釋放減弱，先天免疫活化水平下降，有助于削弱對適應性免疫的持續驅動。部分患者的自然殺傷（NK）細胞數量上升，提示免疫監視與清除異常免疫細胞功能增強，可能幫助維持免疫平衡。

以上結果表明，C5補體抑制劑能夠通過抑制補體活化，間接促進適應性免疫去炎癥化，推動免疫耐受的重建：其機制在于阻斷C5裂解，減少C5a生成，從而降低對免疫細胞表面C5a受體（C5aR1）的刺激，減弱T、B及樹突狀細胞的活化信號。

2.蛋白質組學與代謝組學改變

另一項蛋白質組學與代謝組學研究[3]（n=10，隨訪3-12個月）發現，接受C5補體抑制劑治療的患者在代謝和信號通路上發生了改變，相較于硫唑嘌呤治療者和新診斷患者，其MAPK和花生四烯酸（AA）通路受到抑制，并伴隨氧化應激相關蛋白表達的下降。

• 代謝途徑：C5補體抑制劑組ALOX5水平降低，下游代謝物 5-HPETE、白三烯A4（LTA4）減少，而 PGH2無變化，表明其特異性抑制AA的白三烯生成通路，ALOX5及LTA4水平下降提示補體C5a信號被阻斷后，下游炎癥介質合成受到。

• 信號通路：MAPK通路被抑制，MAPK通路抑制意味著T細胞、B細胞等免疫細胞的活化與炎癥因子表達下降，提示細胞因子驅動的炎癥反應減弱。

• 蛋白質組學：氧化應激相關蛋白表達下調，反映出炎癥驅動的代謝負擔減輕，提示能量代謝環境趨向穩態，有利于長期免疫平衡的維持。

綜上，C5補體抑制劑通過抑制MAPK與AA通路，削弱補體驅動的炎癥放大機制，不僅減少了炎癥介質生成，還從信號傳導層面推動炎癥環境恢復至穩態。此外其還能降低氧化應激水平，修復代謝環境，幫助免疫系統恢復穩定且可持續的能量狀態，為維持免疫耐受提供了支持。

3.可轉化生物標志物

近年來，多項研究探索了補體相關分子作為潛在的療效預測和監測工具：

• 血清補體活化產物：AChR抗體陽性gMG患者的血清中C3a、C5a及sC5b-9水平升高，提示了其作為疾病監測指標的潛力[4]。

• Obaid等開發了一種基于細胞的檢測方法，能夠評估AChR自身抗體介導的補體激活與MAC形成。研究發現，不同患者抗體致病性存在異質性，這將有助于識別最有可能從C5補體抑制劑治療中獲益的患者群體[5]。

• 體外可視化模型：肌細胞表面MAC沉積可以直觀反映補體活化程度，與血漿sC5b-9結果一致[6]。

4.臨床轉化與C5補體抑制劑證據

• 依庫珠單抗真實世界應用：意大利多中心隊列研究顯示，患者在隨訪48周內MG-ADL（重癥肌無力日常生活活動能力量表）和QMG（定量重癥肌無力量表評分）持續改善，糖皮質激素使用劑量平均每月減少13.1mg[7]。

• 瑞利珠單抗（長效C5補體抑制劑）：瑞利珠單抗采用每8周靜脈輸注一次的給藥方案。CHAMPION-MG研究顯示，在長期隨訪中瑞利珠單抗可持續維持療效：MG-ADL較基線平均改善約4.0分（P<0.0001），88.1%患者改善≥2分，41.8%患者達到接近緩解水平（MG-ADL≤1分）[8]。

• 澤盧克布侖鈉：RAISE研究顯示，澤盧克布侖鈉治療第1周時MG患者MG-ADL評分即快速降低，第12周時該組患者MG-ADL評分與基線相比的變化顯著優于安慰劑組（P = 0.0004）[9]。

• 未來方向：除抑制補體C5外，因子B抑制劑（如iptacopan）、RNA干擾劑（如cemdisiran）等正在開發中，未來可能開拓更多的治療選擇。

臨床價值與意義

C5補體抑制劑的作用可分為三個層面：首先是直接阻斷C5裂解，抑制MAC形成，快速減輕炎癥和損傷；其次具有免疫重塑作用，使Tfh細胞水平下調、Treg細胞水平上調、B細胞活化下降、CD8?T細胞功能耗竭，體現“免疫穩態重建”趨勢；最后是再平衡代謝通路與炎癥介質信號傳導，抑制MAPK/AA通路，減少氧化應激，使炎癥代謝環境得到修復。此外，C3a、C5b-9及功能性MAC可能作為潛在的療效預測和監測指標，為精準分層治療提供可能。C5補體抑制劑在gMG中的作用機制已超越單一的補體阻斷，其通過影響免疫細胞群體、代謝通路調控及可轉化標志物的動態變化，促進了疾病緩解和免疫穩態化。這一發現不僅深化了對藥物作用機制的理解，也為未來精準治療、療效預測以及新一代補體靶向藥物開發提供了方向。

參考文獻：

[1] 中華醫學會神經病學分會神經免疫學組 . 中國重癥肌無力診斷和治療指南（2025版）[J]. 中華神經科雜志, 2025, 58(7): 721-741.

[2] Li Y, et al. Cellular changes in eculizumab early responders with generalized myasthenia gravis[J]. Clin Immunol. 2021 Oct;231:108830.

[3]Nelke C, et al. Eculizumab treatment alters the proteometabolome beyond the inhibition of complement[J]. JCI Insight. 2023 Jul 10;8(13):e169135.

[4]Stascheit F, et al. Complement activation profiles in anti-acetylcholine receptor positive myasthenia gravis.[J] Eur J Neurol. 2023 May;30(5):1409-1416.

[5]Obaid AH, et al. Heterogeneity of Acetylcholine Receptor Autoantibody-Mediated Complement Activity in Patients with Myasthenia Gravis[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2022 Apr 26;9(4):e1169.

[6]Huang YF, et al. Visualization and characterization of complement activation in acetylcholine receptor antibody seropositive myasthenia gravis[J]. Muscle Nerve. 2024 Oct;70(4):851-861.

[7]Pane C, et al. A real-life experience with eculizumab and efgartigimod in generalized myasthenia gravis patients[J]. J Neurol. 2024 Sep;271(9):6209-6219.

[8]Vu TH, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Ravulizumab in Adults With Anti-Acetylcholine Receptor Antibody-Positive Generalized Myasthenia Gravis: Final Results From the Phase 3 CHAMPION MG Open-Label Extension[J]. Eur J Neurol. 2025 Apr;32(4):e70158.

[9] Howard JF Jr, Bresch S, Genge A, et al. Safety and efficacy of zilucoplan in patients with generalised myasthenia gravis (RAISE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study[J]. Lancet Neurol. 2023 May;22(5):395-406.

疫苗聲明：

所有使用依庫珠單抗和瑞利珠單抗的患者必須接種四價腦膜炎疫苗（ACYW135），在有條件的情況下接種B型疫苗。

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審批編碼： CN-174866 過期日期：2026-03-23

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