克服應激耐受性！江蘇海洋大學等單位合作發文：結直腸癌治療干預有前景的分子靶點

近日，江蘇海洋大學與南京醫科大學/連云港市第一人民醫院及連云港市第二人民醫院研究團隊合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發表了研究論文，題為“RNF39 promotes colorectal cancer progression by driving RINT1 degradation and suppressing ER stress-induced apoptosis”，本研究中，研究人員發現RNF39 在結腸腺癌（COAD）組織中異常上調，其高表達與患者預后不良相關。研究人員確定轉錄因子 MEF2D 是 RNF39 的直接激活因子。功能上，RNF39 在體外促進 COAD 細胞增殖和侵襲，在體內促進腫瘤生長，這取決于其 E3 連接酶活性。機制上，RNF39 直接與 RAD50 相互作用蛋白 1（RINT1）相互作用，對其進行多聚泛素化（K48 連接）并促進其蛋白酶體降解。因此，RNF39 的缺失穩定了 RINT1，增強了未折疊蛋白反應（UPR）和 C/EBP 同源蛋白（CHOP）的表達，并使細胞對內質網應激誘導的細胞凋亡更敏感。研究結果描繪了一個新的 MEF2D-RNF39-RINT1 信號軸，該軸控制著腫瘤細胞對應激的適應。針對 RNF39 進行靶向治療可能是一種有前景的策略，能夠克服結腸癌對應激的耐受。

結直腸腺癌：內質網應激影響腫瘤進展與耐藥的關鍵機制

01

結直腸腺癌（COAD）仍是臨床面臨的一大挑戰。盡管早期檢測和現代治療手段改善了部分患者的預后，但晚期或轉移性患者由于腫瘤內異質性和對治療的耐藥性，預后仍不佳。明確分子網絡如何協調腫瘤進展、應激適應和細胞命運控制對于推進診斷和治療的發展至關重要。

內質網（ER）在蛋白質穩態、細胞內鈣離子調節以及應激信號檢測方面發揮著核心作用。雖然短暫的 UPR 具有適應性并能恢復蛋白質穩態，但持續或未解決的內質網應激會激活 PERK-eIF2α-ATF4-CHOP 軸，并最終觸發由半胱天冬酶-3/7 執行的細胞凋亡。在結直腸癌中，越來越多的證據表明，腫瘤細胞耐受或逃避內質網應激誘導的細胞凋亡的能力，對疾病進展、化療耐藥性和轉移潛能具有關鍵影響。癌細胞如何重新編程未折疊蛋白反應以維持生存，目前仍只部分明確。

RNF39 促進體外結直腸癌細胞的增殖和侵襲

02

通過在 HCT116 和 SW480 細胞系中進行功能缺失和功能獲得實驗，研究人員對RNF39 在結直腸腺癌（COAD）中的功能作用進行了研究。定量 RT-PCR 確認了在兩種細胞系中 RNF39 mRNA 表達相對于非靶向對照均有效降低。在集落形成實驗中，RNF39 的缺失顯著抑制了克隆形成能力，這體現在兩種細胞系中集落數量和大小的減少。遷移侵襲實驗進一步表明，沉默 RNF39 導致侵襲能力顯著下降，這表明其在促進細胞穿越細胞外基質方面發揮作用。為了補充敲低研究，研究人員通過轉染帶有 Flag 標簽的 RNF39 構建體建立了 RNF39 過表達細胞系。通過蛋白質（免疫印跡）和 mRNA（qRT-PCR）水平驗證了 RNF39 敲低效率。功能實驗表明，RNF39 過表達增強了兩種細胞系的增殖活性。同時，集落形成實驗顯示，RNF39 過表達細胞形成的集落數量明顯多于對照組，這與長期增殖能力增強相一致。研究人員還進行了侵襲實驗以評估RNF39 是否有助于侵襲表型。研究還表明 RNF39 有助于促進細胞侵襲性。總之，這些體外數據表明，RNF39 表達的調節顯著影響結直腸癌細胞的關鍵腫瘤相關表型，包括增殖、克隆形成能力和侵襲行為。

RNF39 調控結腸癌細胞的增殖和侵襲

結論

03

綜上，本研究確立了 RNF39 作為結直腸癌進展的關鍵調節因子，其通過調控 RINT1 的穩定性以及內質網應激反應發揮作用。通過將轉錄控制與泛素依賴性蛋白水解相聯系，RNF39 使腫瘤細胞能夠維持內質網穩態并逃避應激誘導的細胞凋亡。這些發現不僅為腫瘤對內質網應激的適應機制提供了新的見解，還確定了 RNF39 作為結直腸癌治療干預的有前景的分子靶點。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70577

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