【反應匯總】氨基酸的制備小結

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氰化鈉，醛酮和胺進行縮合得到α -氨基腈，水解得到α -氨基酸的反應。由于氰化鈉毒性太大，而且溶解度不好，常用氰基磷酸二乙酯和丙酮氰醇作為氰源。

二、

U.Schollkopf用L-Val和Gly縮合制得環二肽，再與Meerwein鹽(Et30+BF4-)作用得甲基醚，經丁基鋰脫質子得甘氨酸負離子，然后烷基化，酸水解，得手性α -氨基酸. 此法所得氨基酸的ee值可達95%以上. 制備反應如下圖。

三、

手性惡唑啉酮的不對稱Aldol反應是Evans手性輔基的經典反應。有多個小組嘗試將Evans手性輔基應用于氨基酸合成. Evans和Vedras的小組獨立報道了用Evans輔基的a-氨基化反應制備氨基酸的工作。隨后Hruby小組開展了大量工作，合成了多種結構的βγ-內旋轉受阻α-氨基酸。

四、

丙二酸酯經過亞硝酸化-脫羧得到α-酮肟酯，接著還原生成氨基酸的反應。

五、

六、W.Oppolzer法---方便回收的天然手性源輔基

手性輔基多數以天然產物為手性源，Oppolzer法的樟腦磺酸衍生物是一個典型，還有幾個小組發展了基于樟腦衍生物的方法.樟腦內磺酞胺衍生物是多用途手性輔基，在許多工藝中用于手性拆分和不對稱合成，應用于氨基酸不對稱合成的方法見Scheme 4.

【Helv. Chim. Acta.1994, 77, 2363】

七、

甘氨酸合成子的氨基大多以席夫堿保護，少數以叔酞胺、極少以叔胺形式存在。唯獨Myers法的氨基是游離的，并且輔基包含的手性中心不在環上。Myers法首次是作為不對稱合成梭酸的一般方法報道的，該法采用(+)一和(-)-偽麻黃堿為手性輔基，制得酞胺，然后在撥基a一位烷基化，得到手性梭酸.該方法突出點是氨基不需保護，還適合制備亞胺基酸。

甘氨酸衍生的二苯甲酮席夫堿在奎寧類手性相轉移催化劑催化下與鹵代物進行烷基化不對稱合成手性α-氨基酸的反應。底物1（甘氨酸陰離子等價物）可以和鹵代烴進行反應。底物5（甘氨酸陽離子等價物）可以和烷基硼烷反應得到氨基酸。

九、

十、

十一、

異氰基乙酸乙酯（EICA）在堿性條件下 (e.g. NaH, t-BuOK, n-BuLi, DBU and Et3N)與 C -親電試劑反應生成二烷基異氰基乙酸乙酯，接著水解得到α-氨基酸衍生物的反應，被稱為Kotha–Schollkopf氨基酸合成反應。

十二、

三氯甲基醇和各種親核試劑在氫氧化鈉水溶液中反應得到α-取代羧酸的反應。

在乙酸酐存在下酰基甘氨酸發生分子內縮合得到5-惡唑酮（吖內酯）的反應。5-惡唑酮通常會和芳醛進行羥醛縮合得到4-arylideneoxazolones（4）， 惡唑酮4可以氫化后水解得到α-氨基酸。

如α-苯丙氨酸的合成

首先甘氨酸與苯甲酰氯反應生成苯甲酰甘氨酸(俗稱馬尿酸)，然后在醋酸酐的作用下苯甲酰甘氨酸環化，脫去一個水分子生成噁唑酮，雜環上的亞甲基H具有一定的酸性，在堿性條件下與苯甲醛進行縮合反應，再進行催化加氫，最后水解得到目標產物α-苯丙氨酸。

十四、制備手性氨基酸

手性叔丁基磺酰胺是一個優質的不對稱輔助劑。手性Ellman亞胺(Ellman’s Imine)與親核試劑反應的話可以得到高非對映選擇性產物。對于親核試劑來說，有機金屬試劑(有機鋰試劑或)，氰化物(不對稱)或，烯醇(不對稱型反應)等都很適用。此反應制備手性胺可以廣泛應用與α-/β-氨基酸的合成。叔丁基亞磺酰基在酸性條件下，很容易脫保護離去（HCl的MeOH溶液）。

【J. Org. Chem.2011, 76, 9, 3409–3415】

十五、

1959年， I. Ugi首先報道了異腈，胺，醛酮和親核試劑的四組分底物進行縮合得到單一產物的方法。最常用的親核試劑是羧酸，另外疊氮酸，氰酸鹽，硫代氰酸鹽，碳酸單酯，仲胺鹽，水，硫化氫，硒化氫都可以作為親核試劑參與反應，制備得到相應的產物。利用異腈，胺，醛酮和親核試劑進行四組分縮合得到單一產物的反應，稱為Ugi四組分反應。

最常用的羧酸， C -異腈，胺和羰基化合物進行四組分縮合可以制備得到二酰胺，如果羧酸是氨基酸則產物為二肽。Ugi反應最早也是最重要的應用就是多肽偶聯和合成α-氨基酸。另外通過變換親核試劑底物可以用于合成各種雜環（如四氮唑，咪唑酮，硫酸咪唑酮等）

十六、

后來在1992年， Yuri N. Belokon和烏克蘭化學家 Vadim A. Soloshonok報道了利用此試劑進行烷基化反應合成手性氨基酸。 【 J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 ,1992, 1525-1529】。后來Soloshonok團隊利用此試劑開發了不對稱的Micheal加成反應，Miannich反應等應用。

1998年， Yuri N. Belokon團隊改進了此試劑的合成反應，使其適用于大規模生產。 通過（S）-脯氨酸與芐基氯的反應以高產率（89％）獲得 （ S）-N-芐基脯氨酸（BP） 。利用SOCl2促進BP與2-氨基二苯甲酮的縮合，合成了大于100g的（S）-2- [ N-（N'-芐基脯氨酰基）氨基]二苯甲酮（BPB）（收率82％）。最后，利用 KO H作為堿，MeOH作為溶劑， BPB，硝酸鎳和氨基酸制備得到Ni(II)-配合的氨基酸/BPB Schiff堿（收率90-91％） 【 Tetrahedron: Asymmetry1998， 9 ， 4249–4252 】。

此試劑一個非常常用的應用就是可以利用NaOH當堿直接修飾氨基酸的α-位進行烷基化，輕松制備各種手性氨基酸！此配合非常穩定可以直接柱層析純化。修飾后的配合物直接鹽酸水解就可以高產率高對映選擇性得到手性氨基酸。

十七、利用腈作為底物可以通過制備得到氨基酸

【Hallinan, K. O., Crout, D. H. G., Errington, W.. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 11994, 3537-3543】

（二）