中國科學家新發現：腫瘤逃脫治療的原因找到了！為克服治療耐藥性開辟新思路

2025年的諾貝爾生理學或醫學獎授予了在外周免疫耐受機制研究取得重要突破的三位科學家。他們的一個關鍵發現是識別了免疫系統的“安全衛士”——調節性T細胞（Treg細胞）。這種細胞能阻止免疫細胞攻擊我們自身的身體，防止過度免疫對組織產生破壞。對Treg細胞的認識為自身免疫性疾病治療研究提供了重要的理論基礎。

圖片來源：123RF

但近些年一些研究也表明，Treg細胞并非在所有情況下都會扮演“好人”的角色。例如在腫瘤的微環境中，Treg細胞是最主要的免疫抑制細胞之一，能夠幫助腫瘤逃脫免疫治療，促進腫瘤存活和發展。然而，Treg細胞究竟如何介導這一作用尚不清楚。

最近，徐州醫科大學呂凌教授團隊聯合南京醫科大學第一附屬醫院在《細胞》發表的新研究揭開了其中的謎團。研究團隊發現，腫瘤代謝產生的氨不僅不會傷害Treg細胞，反而會成為Treg細胞的代謝來源。受此作用，Treg細胞能夠持續生存并發揮免疫抑制作用。這一發現為克服腫瘤免疫治療耐藥性開辟了全新的思路。

研究中，作者首先分析了癌細胞的轉錄、代謝等信息，尤其是揭示腫瘤內部不同區域的基因表達和代謝物分布情況。他們發現，腫瘤一些區域呈現出高水平谷氨酰胺分解的特征。谷氨酰胺是腫瘤細胞偏愛的能量來源，在分解過程中會釋放出氨這種副產物。

而在氨水平高的區域，往往會富集大量的Treg細胞，但是具有抗腫瘤活性CD8+和CD4+的效應T細胞數量銳減。而后續分析顯示，在Treg富集的區域，尿素循環的效率很低，這使得谷氨酰胺分解產生的氨得以大量積累。但這也帶來了另一個問題，氨本身是有細胞毒性的，但為何Treg細胞能安然無恙，而效應T細胞大量減少呢？

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

研究者發現，Treg細胞具有適應高濃度氨的雙重機制。

一方面，Treg可通過激活尿素循環關鍵酶ASL，有效降低細胞內氨水平，從而抵抗氨毒性并維持細胞存活。其中，SRC3-STAT3信號軸選擇性激活與氨代謝密切相關，這是其他T細胞所不具備的能力。

另一方面，Treg細胞會將尿素循環中間代謝物——鳥氨酸導向多胺合成通路，并最終驅動產生精胺。精胺能直接結合并激活Treg細胞內的一個關鍵轉錄因子——過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ），并上調了線粒體呼吸鏈多個復合物蛋白的轉錄水平，最終導致能量分子ATP產量大增。

研究還發現，抗PD-1治療誘導腫瘤細胞死亡后，可通過轉氨反應進一步釋放氨。這實際會反過來強化腫瘤局部Treg細胞的免疫抑制功能，促進免疫治療耐受。

在多個腫瘤模型中，作者發現通過抑制氨生成的關鍵代謝酶可以降低腫瘤的氨水平，從而削弱Treg的免疫抑制作用。同時，這一策略也能增強免疫檢查點抑制劑的治療效果。

這項新研究為癌癥免疫治療帶來了全新的視角和策略。未來，科學家或許可以通過開發清除氨的藥物，或靶向尿素循環關鍵酶來抑制Treg細胞，減少治療耐受的發生。

參考資料：

[1] Tumor-produced ammonia is metabolized by regulatory T cells to further impede anti-tumor immunity. Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.034

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