樊嘉院士領銜！發布膽囊癌蛋白基因組學圖譜，揭示膽囊癌關鍵臨床病理特征的分子機制

第五屆單細胞與空間組學論壇

近日，復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士、中國科學院上海藥物研究所周虎研究員、中國科學院分子細胞科學卓越創新中心高大明研究員、復旦大學附屬中山醫院高強教授、上海交通大學醫學院附屬新華醫院龔偉教授團隊在國際知名期刊期刊《Cancer Cell》發表一項重磅研究：通過整合多組學數據，首次系統性構建了膽囊癌（GBC）的蛋白基因組學圖譜，為這一惡性程度高、預后差的腫瘤提供了新的分子分型框架和潛在治療策略。

多組學整合揭示膽囊癌分子特征

膽囊癌蛋白基因組學研究總覽

研究基于195例多中心膽囊癌樣本，結合全外顯子組、轉錄組、蛋白組和磷酸化蛋白組數據，全面解析了GBC的突變背景、信號通路活性和腫瘤免疫微環境特征。研究團隊進一步提出了與患者預后密切相關的多組學分型（MO分型），將GBC分為四個亞型（MO1-MO4），各亞型在分子機制和治療敏感性上呈現顯著差異。這一分型框架為GBC的精準治療提供了重要依據。

關鍵臨床病理特征的分子機制突破

膽囊癌的重要臨床病理特征的多組學解析

研究針對膽囊癌中三個關鍵臨床問題進行了深入探索：

• ERBB家族異常機制：發現ERBB2擴增和ERBB3突變雖常見，但其下游經典通路（如PI3K/AKT）未顯著激活，提示腫瘤可能依賴非經典信號通路維持惡性表型。

• 肝侵犯的驅動因素：肝轉移灶中代謝相關蛋白（如ACAT1、PHGDH）上調，且免疫活性下降，實驗驗證這些分子與腫瘤侵襲性密切相關。

• 神經內分泌型GBC（NE-GBC）的特異性：NE-GBC表現出更高的基因組不穩定性，并發現轉錄因子MEIS1可能驅動其神經內分泌分化，為這一罕見亞型的靶向干預提供新線索。

免疫微環境分型與治療策略創新

膽囊癌的免疫微環境分型

研究通過蛋白組數據將GBC的腫瘤免疫微環境（TIME）分為四類，其中免疫激活型（Subtype B）富含CD8+T細胞和NK細胞，預后較好；而其他亞型則呈現免疫抑制特征。團隊進一步將TIME分型與MO分型關聯，提出了分層治療假說：

• MO1型：建議化療聯合免疫調節策略；

• MO2型：適合RTK抑制劑靶向治療；

• MO3型：需針對代謝通路或MYC信號干預；

• MO4型：可能從ERBB2靶向藥聯合免疫檢查點抑制劑中獲益。

通過患者來源類器官（PDO）藥敏實驗，該分型框架的治療預測價值得到初步驗證。

膽囊癌的整合多組學分型、療法假說與類器官驗證

研究意義與未來展望

該研究是樊嘉院士領銜在肝膽腫瘤領域的第三項系統性工作。此前，團隊已先后報道了乙肝相關肝細胞癌和肝內膽管癌的蛋白基因組學圖譜。本次GBC研究在延續“多中心大隊列+多組學整合”基礎設計的同時，將突變、拷貝數改變、轉錄組、蛋白組與磷酸化蛋白組信息共同用于分型構建，并與免疫微環境分型貫通。此次GBC研究進一步完善了肝膽腫瘤的分子圖譜體系，推動了從基礎研究到臨床轉化應用的閉環探索。

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00548-3

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