Circulation丨魯志兵團隊：靶向心肌細胞線粒體自噬內在“剎車”蛋白ANXA2，為心梗后心衰治療提供新策略

心肌梗死后大量心肌細胞死亡導致心室壁變薄、纖維化與進行性重構，最終進展為心力衰竭，嚴重影響患者 的 預后與生活質量。在此過程中，線粒體自噬通過選擇性清除受損線粒體，對維持心肌細胞穩態至關重要；其功能失調已被證實參與心肌梗死后心肌損傷與不良重構的發生發展。目前，調控線粒體自噬穩態的核心分子網絡尚未完全闡明， 鑒定 該過程中的關鍵內在調控因子，對干預心肌梗死后心肌損傷及心力衰竭具有重要意義。

近日，武漢大學中南醫院魯志兵教授團隊 在心血管期刊Circulation上發表了題為Inhibition of Annexin A2 Facilitates PHB2-Mediated Mitophagy in Cardiomyocytes to Alleviate Cardiac Injury and Remodeling After Infarction的研究論文。該研究揭示，心肌細胞中的ANXA2是抑制線粒體自噬的關鍵“剎車”蛋白。在心肌梗死后，ANXA2通過競爭性結合線粒體自噬受體PHB2并促進其泛素化降解的雙重機制，抑制線粒體自噬的保護作用。靶向抑制ANXA2可有效解除這一“分子制動”，恢復心肌細胞的保護性線粒體自噬，減少梗死面積，遏制梗死后的心室重構與心力衰竭。

研究團隊通過分析急性心肌梗死模型的基因表達數據，發現 ANXA2 是調控心臟損傷修復過程中線粒體自噬的關鍵候選基因。進一步 的 研究表明， ANXA2 在小鼠及人類缺血性心力衰竭的心臟組織中 表達均顯著上調 ，且其循環水平與心肌損傷程度呈正相關 。 團隊應用 心肌細胞特異性 ANXA2 基因敲除與過表達小鼠 ， 構建急性心肌梗死模型。結果顯示， 敲除 ANXA2 可以 通過維持線粒體自噬活性，減輕氧化應激、細胞死亡及炎癥浸潤，從而顯著縮小梗死面積、抑制心室重構 并 改善心功能 ； 而過表達 ANXA2 則會抑制線粒體自噬活性，加劇上述病理過程，導致更嚴重的心肌損傷與重構。 進一步的 機制研究表明， ANXA2 通過與線粒體自噬受體 PHB2 直接互作，一方面競爭性阻斷 LC3B 與 PHB2 的結合，另一方面通過 E3 連接酶 TRIM29 介導 PHB2 的 K48 泛素化，促進其蛋白酶體降解，從而抑制心肌細胞線粒體自噬。體內外功能 逆轉 實驗證實， PHB2 是在阻斷 ANXA2 功能后，實現心肌保護作用不可或缺的下游分子 。

綜上所述， ANXA2 是心肌梗死后心肌損傷的潛在生物 學 標志物，靶向 ANXA2?PHB2 軸 代表了 一種基于線粒體自噬的 全新 治療 策略，有望為減輕梗死后心臟損傷與重構提供新的干預方向 。

武漢大學中南醫院心內科 鄧克窮 醫師 、徐振東博士、 王瓊昕 醫師 為本文的共同第一作者。武漢大學中南醫院黎先清 醫師 和魯 志兵教授 為本文的共同通訊作者。 衷心 感謝折志剛教授、張曉晶教授、張鵬教授以及 劉興國 教授 對本研究的 大力支持。

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.077780

制版人：十一

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