Circulation | 肝臟里的“拆信機(jī)”：HELZ2 通過(guò)降解 ApoB mRNA 連接脂肪肝與動(dòng)脈粥樣硬化

在很多人印象里，“血脂低一點(diǎn)”似乎總是好事。但肝臟的選擇從來(lái)不是非黑即白：把脂肪“打包”運(yùn)出肝臟，需要一個(gè)關(guān)鍵的裝配因子——載脂蛋白 B（apoB）。當(dāng)這個(gè)“打包員”減少時(shí)，血液里的動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)可能下降，可肝細(xì)胞里脂肪卻可能被迫“滯留”。那么，肝臟究竟如何決定 apoB 的多少？它是否存在一個(gè)更上游、甚至更底層的開關(guān)——直接控制 Apob mRNA 的壽命？

近日，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心（UT Southwestern Medical Center）張召團(tuán)隊(duì)在Circulation雜志在線發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)了一種名為HELZ2的RNA解旋酶在調(diào)節(jié)脂肪肝與動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究顯示，HELZ2 可在肝臟中結(jié)合ApobmRNA，并通過(guò)其解旋酶活性促進(jìn)ApobmRNA 降解，從源頭上影響肝臟apoB水平以及循環(huán)中apoB相關(guān)脂蛋白負(fù)荷，從而同時(shí)牽動(dòng)脂肪肝表型與動(dòng)脈粥樣硬化結(jié)局。該論文題為：HELZ2 Regulates ApoB mRNA Stability to Modulate Fatty Liver Disease and Atherosclerosis，作者為蔣怡翱博士與張召博士。

這項(xiàng)研究的起點(diǎn)，是一項(xiàng)基于隨機(jī)誘變小鼠的大規(guī)模正向遺傳篩選：研究者不先假設(shè)通路，而是從“肝脂異常”的表型出發(fā)，反向去尋找造成表型的基因線索，最終將目標(biāo)鎖定在HELZ2上。研究者發(fā)現(xiàn)了一個(gè)罕見而“帶方向性”的突變：HELZ2 的 L1833P 點(diǎn)突變（命名為 Colby）。與很多導(dǎo)致代謝異常的突變不同，這個(gè) Colby 突變?cè)跇?biāo)準(zhǔn)飼料條件下即可出現(xiàn)肝臟脂質(zhì)堆積，且不依賴體重變化。更重要的是，這并非簡(jiǎn)單缺失突變，而是一種罕見的功能增強(qiáng)（gain-of-function）變異。

機(jī)制研究進(jìn)一步把故事推向核心：HELZ2 能夠結(jié)合 Apob mRNA，并依賴其解旋酶活性促進(jìn) Apob mRNA 降解，從而對(duì)肝臟 apoB 水平進(jìn)行嚴(yán)格調(diào)控；Colby 突變則進(jìn)一步增強(qiáng) HELZ2 解旋酶活性，導(dǎo)致 Apob 表達(dá)下降、脂質(zhì)外排受限，脂肪更容易在肝內(nèi)堆積。與之形成鏡像對(duì)照的是，Helz2 缺失在高脂飲食下會(huì)帶來(lái) Apob mRNA 上升、肝臟甘油三酯下降，提示 HELZ2 在生理狀態(tài)下對(duì) apoB 軸具有重要的“剎車/調(diào)速”作用。僅僅有關(guān)聯(lián)還不夠，研究進(jìn)一步做了“足夠性”驗(yàn)證：通過(guò)多西環(huán)素誘導(dǎo)的肝特異表達(dá)模型，即便是溫和的、肝臟限制性的 HELZ2 誘導(dǎo)，也足以降低肝臟 Apob mRNA、改變脂質(zhì)處理方式，并在表型上“復(fù)刻” Colby 狀態(tài)，支持 gain-of-function 機(jī)制。

ApoB 是動(dòng)脈粥樣硬化的核心風(fēng)險(xiǎn)因子之一。當(dāng)肝臟 apoB 軸被“往下壓”時(shí)，血管會(huì)發(fā)生什么？研究在兩種經(jīng)典動(dòng)脈粥樣硬化模型Apoe?/? 與 Ldlr?/? 中進(jìn)一步驗(yàn)證：僅一份 Helz2Colby 等位基因等位基因就可產(chǎn)生顯著的動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)效應(yīng)。換句話說(shuō)，HELZ2 通過(guò)控制 Apob mRNA 的穩(wěn)定性，把“肝內(nèi)脂質(zhì)去向”與“循環(huán)致粥樣硬化脂蛋白負(fù)荷”同時(shí)牽引到了同一條分子軸上。

更具轉(zhuǎn)化意義的是，這條通路并不止于小鼠。研究者結(jié)合 UK Biobank 的人群遺傳數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)某些 人類 HELZ2 變異與循環(huán) apoB 降低相關(guān)；并在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證部分變異可增強(qiáng) HELZ2 的解旋酶活性并提升其對(duì) APOB mRNA 的降解能力，提示這條“mRNA 壽命開關(guān)”在人群中也可能被“自然實(shí)驗(yàn)”所印證。

傳統(tǒng)降脂策略往往圍繞膽固醇合成或脂蛋白清除；而這項(xiàng)研究提示另一種可能：通過(guò)調(diào)控 APOB mRNA 穩(wěn)定性 來(lái)影響 apoB 產(chǎn)生，從而為動(dòng)脈粥樣硬化提供“非他汀機(jī)制”的新方向。與此同時(shí)，它也提醒我們：肝臟脂質(zhì)外排與血管風(fēng)險(xiǎn)之間可能存在需要精細(xì)權(quán)衡的“蹺蹺板”——當(dāng) apoB 更低時(shí)，血管可能更“輕松”，但肝臟可能更“擁擠”。或許，脂肪肝與動(dòng)脈粥樣硬化之間并不只是“共同危險(xiǎn)因素”的并行關(guān)系；它們也可能被肝細(xì)胞里某一段 mRNA 的壽命緊緊牽引——當(dāng) HELZ2 把 APOB mRNA “拆得更快”，肝與血管便走向了不同的命運(yùn)分叉點(diǎn)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.076468

【團(tuán)隊(duì)招募】張召實(shí)驗(yàn)室位于 UT Southwestern 宿主防御遺傳學(xué)中心，依托大型小鼠正向遺傳學(xué)篩選平臺(tái)，聚焦代謝疾病（肥胖、糖尿病、脂肪肝等）相關(guān)新基因與新通路的發(fā)現(xiàn)及機(jī)制解析（代表性工作發(fā)表于Science、Cell Metabolism、Circulation、JCI等期刊）。實(shí)驗(yàn)室主頁(yè)：https://labs.utsouthwestern.edu/zhang-zhao-lab。歡迎對(duì)相關(guān)方向感興趣的同學(xué)郵件聯(lián)系咨詢，申請(qǐng)博士研究生或博士后。

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