AI虛擬細(xì)胞面世，無需等待實驗，可預(yù)警藥物療效與機制

有了 AI，科學(xué)研究是否有一天可以擺脫對濕實驗的高度依賴，通過在計算機中構(gòu)建“虛擬細(xì)胞”，來模擬和理解新藥可能產(chǎn)生的生物效應(yīng)？如今，這一愿景正被逐步實現(xiàn)。由上海交通大學(xué)鄭雙佳教授及其研究團隊打造的 VCWorld，構(gòu)建了如同“生物世界模擬器”的虛擬細(xì)胞模型，為新藥效果預(yù)測開辟了全新的計算路徑。

圖 | 鄭雙佳（來源：鄭雙佳）

他告訴 DeepTech：“其核心技術(shù)在于，我們基于 AI 科學(xué)家系統(tǒng)，發(fā)展了一種大語言模型與知識圖譜混合增強的預(yù)測方式。我們構(gòu)建了一個知識圖譜，將人類已知的知識，如藥物與靶點的關(guān)系、靶點與疾病的關(guān)系等，以顯式、結(jié)構(gòu)化的方式建模起來。”

（來源：https://arxiv.org/abs/2512.00306）

VCWorld：像偵探一樣推理的白盒模型

VCWorld 的突破在于，它不是一個只會猜測的黑盒子，而是一個能像生物學(xué)家一樣推理的白盒模型。它把 AI 變成了一個細(xì)胞偵探，既可以給出答案，還可以給你查看它的破案筆記。

VCWorld 的核心思想非常巧妙：

首先是構(gòu)建一個生物知識宇宙，整合多個權(quán)威的生物數(shù)據(jù)庫，把藥物、基因、蛋白質(zhì)、信號通路之間的關(guān)系，像地圖一樣連接起來，形成一個巨大的生物知識圖譜；

其次，使用語言模型來理解知識，讓一個大語言模型來讀懂生物知識圖譜中的復(fù)雜關(guān)系，并使用人類可以理解的語言描述出來；

最后，像偵探一樣檢索和推理，當(dāng)被問到藥物 A 對于基因 B 有什么影響的時候，VCWorld 不是去直接猜測，而是在知識圖譜里查找藥物 A 的作用機制和基因 B 的功能，以及去歷史檔案也就是訓(xùn)練數(shù)據(jù)里尋找最相似的案例比如作用機制相似的藥物 C 是如何影響基因B的，然后像撰寫推理報告一樣，一步一步分析這些線索，綜合得出一個結(jié)論并解釋為什么。

在論文里，鄭雙佳等人舉了一個例子：預(yù)測抗癌藥物 Larotrectinib 對于增殖標(biāo)記基因 MKI67 的影響。MKI67 基因產(chǎn)生的蛋白叫做 Ki-67，是細(xì)胞正在活躍分裂的指示燈。如果一種藥物能夠抑制癌細(xì)胞分裂，那么 Ki-67 的水平通常會下降。

（來源：https://arxiv.org/abs/2512.00306）

雖然之前沒有直接實驗證明 Larotrectinib 會影響 MKI67，但 VCWorld 是的推理是這樣的：

第一步，尋找相似藥物，借此發(fā)現(xiàn) Larotrectinib 是一種激酶抑制劑。在歷史案例中，作用機制相似的藥物 Afatinib（另一種激酶抑制劑）被證明能夠降低 MKI67 的表達；

第二步，尋找共同模式，其他一些能夠引起 DNA 損傷或者細(xì)胞應(yīng)激的藥物，也會改變 MKI67 的水平。這說明，凡是干擾細(xì)胞生長和分裂過程的擾動，都有可能影響這個指示燈；

第三步，得出結(jié)論也就是 Larotrectinib 很可能通過抑制腫瘤細(xì)胞的增殖信號通路導(dǎo)致 MKI67 的表達出現(xiàn)下降。

這個預(yù)測與后來查到的真實實驗結(jié)果完全一致。此前有文獻記載稱，使用 Larotrectinib 治療之后，Ki-67 陽性的增殖細(xì)胞確實顯著減少了，這證明 VCWorld 的推理不僅準(zhǔn)確，而且有著堅實的生物學(xué)邏輯。

鄭雙佳表示：“我們的整個預(yù)測過程邏輯鏈路非常明確。模型能夠解釋為什么我認(rèn)為這個藥物會在這個細(xì)胞系上引起這個基因的差異化表達，并提供一套可追溯的知識推理鏈條。這就將傳統(tǒng)的、黑箱式的虛擬細(xì)胞預(yù)測，變成了一個白箱式的、引入了因果推理引擎的過程。”

（來源：https://arxiv.org/abs/2512.00306）

什么是虛擬細(xì)胞？

細(xì)胞是我們身體里最小的生命單位，就像一個超級迷你的工廠，里面有無數(shù)的機器也就是蛋白質(zhì)在不停地工作。科學(xué)家們一直想弄明白的是：如果給細(xì)胞喂一種新藥，會有什么反應(yīng)？哪些基因會被激活？哪些會被抑制？這對于治療疾病和研發(fā)新藥至關(guān)重要。

傳統(tǒng)方法是在實驗室里培養(yǎng)真實的細(xì)胞，加入藥物之后再使用昂貴的儀器來檢測變化。這個過程不僅耗時和耗錢，而且每次只能測試有限的藥物。于是，虛擬細(xì)胞的概念誕生了：能不能在電腦里建設(shè)一個細(xì)胞的數(shù)字模型，讓 AI 來預(yù)測藥物的效果？

其實，已經(jīng)有不少 AI 模型嘗試過這個任務(wù)。但是這些模型非常挑食，它們需要海量的高質(zhì)量數(shù)據(jù)來訓(xùn)練，如果遇到一種全新的、訓(xùn)練數(shù)據(jù)里沒有出現(xiàn)的藥物，就有可能預(yù)測不準(zhǔn)。而且，這些模型依舊存在黑盒問題。而 VCWorld 則解決了這些問題。

鄭雙佳表示：“虛擬細(xì)胞這個概念其實已有二三十年的歷史。近年再次興起，有幾個重要原因：單細(xì)胞多組學(xué)測序技術(shù)在前幾年取得了重大突破，無論是蛋白質(zhì)組學(xué)還是其他組學(xué)，高通量檢測設(shè)備的水平提高、成本下降、精度提升，使得多組學(xué)數(shù)據(jù)大量積累。有了海量數(shù)據(jù)，人們自然會想到能否用這些數(shù)據(jù)構(gòu)建類似 ChatGPT 的模型，去理解細(xì)胞尺度的語言，而不僅僅是 DNA、RNA 序列層面的語言。”

他繼續(xù)說道，目前的虛擬細(xì)胞模型更像一個疾病解碼器或基于表型的建模工具。但基于表型建模的最大問題是難以逆向設(shè)計藥物：假設(shè)知道藥物A會產(chǎn)生某種擾動信號，但很難根據(jù)想要的信號反向設(shè)計出分子 A。這是基于表型的藥物發(fā)現(xiàn)的一個固有弊端。

因此，他和團隊正在嘗試向藥物設(shè)計方向進行反向推理。例如，基于某種特定的、非藥物手段（如敲低某個基因）或疾病狀態(tài)產(chǎn)生的擾動信號，基于所期望逆轉(zhuǎn)的細(xì)胞狀態(tài)，能否根據(jù)這個期望的響應(yīng)，反向設(shè)計出一個能實現(xiàn)該擾動的分子？“這是我們正在努力探索的方向。”他表示。

參考資料：

相關(guān)論文

https://arxiv.org/abs/2512.00306

排版：KIK