HAO病例丨從“觀察”到“出擊”，“二刷”雙抗如何臨床獲益？

紅日初升，照亮決策選擇；病例為引，啟迪臨床智慧。《HAO病例》欄目立足真實世界病例，剖析診療難點，還原決策邏輯，助力連接前沿治療手段與真實世界臨床實踐，賦能淋巴瘤診療長期發展。惰性淋巴瘤是一組具有高度異質性的非霍奇金淋巴瘤，面對其在精準診療與全程管理體系建設方面的需求，北京大學第三醫院成立了全國首家多學科團隊診療惰性淋巴瘤中心，該中心在惰性淋巴瘤領域開展諸多精準實踐，成果斐然，尤其在雙抗等創新藥的臨床應用中，始終走在前沿。通過不斷探索與優化用藥策略，為臨床醫生優化長期疾病管理策略提供了堅實支撐。本期《HAO病例》特邀北京大學第三醫院景紅梅教授、萬偉教授分享一例真實世界復發/難治性濾泡性淋巴瘤（R/R FL）病例。

病例檔案

◆本期病例治療難點：FL治療中“干預時機”抉擇，以及多線治療后“再治療策略”的優化。對于既往使用“莫妥珠單抗+來那度胺”方案療效良好但因故未完成療程的患者，疾病復發后是否可再次使用同一雙抗？如何選擇聯合用藥以規避既往不良反應并兼顧療效與后續治療（如CAR-T）的銜接？

◆決策思路與療效評估：遵循指南，在疾病未達指征時采取密切觀察，待出現癥狀性進展后立即干預。基于患者既往對莫妥珠單抗的高應答，選擇再次使用莫妥珠單抗；為規避來那度胺風險，嘗試聯合BTK抑制劑。治療過程順利，不良反應可控。經莫妥珠單抗+澤布替尼聯合治療后，療效評估達CR。

病例回顧

患者男，44歲。

主訴：發現淋巴結腫大4年余，確診FL 4年余。

現病史：2021-04患者因體檢時發現無痛性淋巴結腫大于外院就診。PET-CT示雙側頸部、雙側腋窩、胸腹盆腔及腹股溝區多發腫大淋巴結。行頸部腫大淋巴結穿刺病理鏡檢：符合濾泡性淋巴瘤1-2級，呈濾泡和彌漫性（濾泡區占40%）。免疫組化：CD3（T細胞+）、CD20（+）、CD7（T細胞+）、PAX-5（+）、CD5（T細胞+）、CD23（+）、CD21（+）、CD10（+）、BCL-2（+）、BCL-6（+）、Ki-67（60%）、SOX-11（-）、P53（野生型）、Cyclin D1（-）。骨髓檢查示成熟淋巴細胞比例顯著增多（68%），診斷為FL 1-2級IV期。遂于2021-04至2021-09行8周期R-CHOP方案化療，療效評估為CR，并于2021-12、2022-03接受2次利妥昔單抗維持治療。2022-06復查時發現左頸部淋巴結較前增大，PET-CT淋巴結代謝升高，再次行淋巴結穿刺活檢病理仍為FL，提示疾病進展。于2022-09至2023-07參與“莫妥珠單抗+來那度胺”臨床研究，第二周期用藥后即達CR，共完成6周期治療，后因新冠肺炎出組。

疾病持續進展，雙抗再治療如何破解困局？

• 2024-01增強CT提示PD，2024-09復查病情持續進展。2024-10再次進行病理活檢、仍為低級別FL，未轉化且無癥狀、一般狀況好、正常工作，最初疾病進展時未干預。

治療難點

景紅梅教授

該患者二線治療后，自2024-01至2025-05期間，疾病雖緩慢進展，但“尚未達到治療指征”。最佳干預時機的抉擇較為困難。

治療決策

景紅梅教授

依據指南，主要需關注治療指征進行干預。因此，在一年多的時間里，由于尚未達到治療指征，故未進行干預，而是采取定期隨訪、密切觀察的策略。直至患者疾病進展加速，出現腹水，嚴重影響生活質量，且具備明確的治療指征，方進行干預。

• 2025-05起患者出現腹脹、氣短、活動耐力下降，外院CT提示淋巴結進一步增大增多。2025-06復查PET-CT提示全身多發腫大淋巴結伴高代謝，胰腺、脾臟受累，繼發胸腹水，5-PS評分5分。骨髓及腹水病理均提示淋巴瘤浸潤。
• 既往史：高血壓20余年，最高210/110mmHg，規律服藥，未規律監測。6年前因胸痛外院診斷為冠心病、行冠脈造影+球囊擴張術，后規律服藥二級預防。二線治療服用來那度胺曾出現手腳蛻皮。余無殊。
• 體格檢查：生命體征平穩，雙側頸部、腋窩、腹股溝均可觸及多發腫大淋巴結，較大者位于右鎖骨上及左腋窩（3.5cm×2cm），質硬，活動，無壓痛。心肺查體未見異常，腹部膨隆，腹軟，無壓痛、反跳痛，移動性濁音陽性。

治療難點

萬偉教授

本例患者二線治療采用莫妥珠單抗聯合來那度胺后快速達CR，但因感染僅治療6個周期出組。再次復發且有治療指征時，應當為患者選擇何種治療方式？

治療決策

萬偉教授

該患者二線加入“莫妥珠單抗+來那度胺”臨床試驗，2個周期達完全緩解，因新冠感染6個周期后出組，未完成預計療程，但緩解期持續一年多。患者就診時提出若莫妥珠單抗上市可再應用；此外結合臨床試驗，莫妥珠單抗GO29781臨床研究顯示，莫妥珠單抗在R/R FL患者中展現出高緩解率、持久療效及可控安全性，部分復發患者再治療仍可重獲療效，CR率高達80%[1]。所以三線進展后考慮應用其再治療。

在治療聯合藥物選擇上，患者二線治療期間出現來那度胺相關2級皮膚過敏，有過敏可能，且考慮后續可能接受CAR-T細胞免疫治療，來那度胺可能產生骨髓抑制影響，故換用聯合方案為小分子靶向藥。患者一線用標準R-CHOP方案，二線用莫妥珠單抗聯合來那度胺，未用過BTK抑制劑，所以考慮嘗試其與莫妥珠單抗聯合。

• 2025-06至2025-07因莫妥珠單抗暫不可及，予奧妥珠單抗聯合澤布替尼治療2周期，癥狀稍緩解，療效評估為SD。
• 2025-08-05起接受莫妥珠單抗聯合澤布替尼治療，具體方案如下：C1：莫妥珠單抗（1mg D1，2mg D8，60mg D15），澤布替尼160mg q12h。C2–C4：莫妥珠單抗（C2 D1 60mg，C3–C4 D1 30mg），澤布替尼持續口服。治療期間出現1-2級細胞因子釋放綜合征（CRS）及1級免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS），經地塞米松處理后緩解。
• 2025-11-18 PET-CT評估示全身代謝異常淋巴結基本消失，胸腹水消退，療效達CR。

2025-11-18（左）與2025-08-01（右） PET-CT

臨床啟示

景紅梅教授

FL治療理念已從單純追求腫瘤控制，轉向以“功能性治愈”為目標的長期疾病管理。鑒于患者生存期已顯著延長，建立系統化全程管理體系至關重要。北京大學第三醫院已建立全國首個多學科診療惰淋中心，依托專病管理模式，在疾病各階段為患者制定治療計劃并進行動態調整，提升治療依從性與醫患協作效率。在治療方案選擇上，雙抗等創新藥物不良反應發生率相對低且可控。以莫妥珠單抗為例，其作為1:1雙抗，整體療效及安全性良好，且可與多種藥物聯合，并能依據患者個體差異靈活調整治療策略。對于年齡較高、難以耐受大劑量化療的患者，可考慮雙抗聯合來那度胺、BTK抑制劑或EZH2抑制劑等方案，同時關注不同藥物不良反應差異，如合并心臟基礎疾病的患者優先聯用來那度胺或EZH2抑制劑；對于年輕、化療耐受性良好的患者，雙抗與化療的組合方案也能為患者帶來良好獲益。從藥物應用路徑看，有效藥物多從后線向前線推進。莫妥珠單抗在3L+FL患者中已顯價值，而對于此類T細胞療法，在疾病早期、患者免疫功能相對較好時應用，T細胞介導的抗腫瘤效應可能更充分。

萬偉教授

FL雖為惰性疾病，但若在初始治療24個月內出現疾病進展（POD24），往往提示預后不良，且疾病轉化風險較高。對于此類患者，應更積極地結合基因檢測（如NGS）結果，探索小分子靶向藥、雙抗、ADC等新型藥物的聯合或序貫應用，而非僅依賴傳統化療方案。

雙抗例如莫妥珠單抗在復發難治性淋巴瘤中具有重要地位，其療效確切、安全性可控，且使用便利。目前，已有相關研究探索將其用于更早線治療，符合當前“去化療”的趨勢。未來，在FL的治療中，雙抗或可成為早期聯合或維持治療的重要選擇。

景紅梅 教授

• 主任醫師、教授、博士生導師，北京大學第三醫院血液科主任
• 中華醫學會血液學分會委員
• 北京醫學會血液學分會副主任委員
• 北京整合醫學學會血液腫瘤專業委員會主任委員
• 北京中西醫結合學會血液專業委員會副主任委員
• 中國女醫師協會腫瘤學專家委員會副主任委員
• 中國醫藥教育協會淋巴瘤專委會副主任委員
• 中國醫藥教育協會血液分會青委會副主任委員
• 中國老年學會老年腫瘤專業委員會常委
• 中華醫學會血液分會診斷學組委員
• 中國醫師協會血液分會委員
• 專業方向：淋巴系統腫瘤

萬偉 教授

• 北京大學第三醫院血液內科副主任醫師
• 專業方向：血液系統惡性病的診治、細胞免疫治療、造血干細胞移植
• 中國女醫師協會臨床腫瘤專業委員會委員
• 中國醫藥教育協會白血病分會會員
• 北京癌癥防治學會淋巴瘤免疫治療專業委員會委員
• 北京圍手術期醫學研究會血液專業委員會委員
• 北京整合醫學學會血液腫瘤專業委員會委員
• 中國抗癌協會血液腫瘤整合康復專委會委員
• 北京市病案數據質量督導檢查組專家
• 參編論著4部，包括《淋巴瘤》、《淋巴瘤診療手冊》（第一版、第二版）、《牛津臨床血液病手冊》等。

參考文獻

1.Mazyar Shadman, et al. 2024 ASH. Abstract 4407.