中國科學(xué)家Cell子刊：癌癥免疫治療新靶點(diǎn)——ADAM12

腫瘤免疫治療已成為現(xiàn)代腫瘤治療的核心手段之一，但臨床耐藥問題依然突出。免疫治療耐藥患者的腫瘤微環(huán)境中大多富含成纖維細(xì)胞，其中的肌成纖維細(xì)胞會(huì)削弱免疫細(xì)胞功能并阻礙免疫浸潤，使腫瘤處于“冷腫瘤”狀態(tài)。理論上，靶向肌成纖維細(xì)胞有望將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”，但相關(guān)臨床試驗(yàn)卻屢屢受挫，這主要是因?yàn)楝F(xiàn)有策略低估了成纖維細(xì)胞的高度異質(zhì)性及動(dòng)態(tài)可塑性。因此，如何解析癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）背后復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并精準(zhǔn)地將其從免疫抑制狀態(tài)重編程為抗腫瘤狀態(tài)，依然是該領(lǐng)域亟待突破的難題。

1月15日，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）/重慶醫(yī)科大學(xué)張澤民課題組、北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院席建忠課題組，以及昌平實(shí)驗(yàn)室、世紀(jì)壇醫(yī)院等合作方在Cancer Cell 期刊在線發(fā)表題為“Single-cell screens identify ADAM12 as a fibroblast checkpoint impeding anti-tumor immunity”的研究論文。張澤民院士團(tuán)隊(duì)基于此前對(duì)泛疾病免疫微環(huán)境的成果，尤其是成纖維細(xì)胞圖譜構(gòu)建和功能解析方面的成果，將“計(jì)算預(yù)測(cè)-功能篩選”技術(shù)應(yīng)用于腫瘤治療機(jī)制探索和新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)。該研究建立了患者來源的原代成纖維細(xì)胞（patient-derived fibroblasts, PDFs）庫，并基于CRISPRi/a Perturb-seq技術(shù)，開展了體外獲得性（Gain-of-function，GOF）與失去性（Loss-of-function，LOF）功能篩選，系統(tǒng)繪制了具有因果關(guān)聯(lián)的CAF基因型-表型調(diào)控網(wǎng)絡(luò)圖譜。研究發(fā)現(xiàn)I型干擾素響應(yīng)程序可拮抗肌成纖維細(xì)胞活化程序，并進(jìn)一步鎖定ADAM12為調(diào)控上述平衡的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。靶向ADAM12能激活抑癌性干擾素響應(yīng)、重編程成纖維細(xì)胞群體結(jié)構(gòu)、增強(qiáng)T細(xì)胞免疫應(yīng)答，并在多種臨床前小鼠模型中有效抑制腫瘤進(jìn)展，這為靶向腫瘤微環(huán)境提供了新策略。

“ 計(jì)算預(yù)測(cè) - 功能篩選 ” 并行的篩選策略

計(jì)算預(yù)測(cè)方面，該研究中篩選整合了大規(guī)模人類癌癥單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組（scRNA-seq）、基因型-組織表達(dá)（GTEx）和癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)，依據(jù)細(xì)胞特異性、腫瘤特異性和不良預(yù)后關(guān)聯(lián)三大標(biāo)準(zhǔn)，篩選出54個(gè)高潛力候選基因（圖1A-B）。功能篩選方面，團(tuán)隊(duì)開發(fā)了適用于PDFs的高效CRISPRi/a工具包，建立了互補(bǔ)性Perturb-seq平臺(tái)。該平臺(tái)實(shí)現(xiàn)了在結(jié)直腸癌PDFs中高通量擾動(dòng)基因并同步獲取單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，首次在癌癥患者來源的成纖維細(xì)胞中完成了基因型-表型因果解析（圖1C）。

圖1 “計(jì)算預(yù)測(cè)-功能篩選”并行篩選策略

為最大程度減少體外培養(yǎng)帶來的表型偏移，該研究通過整合與比對(duì)體內(nèi)外單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，明確了體外培養(yǎng)條件下與體內(nèi)狀態(tài)相對(duì)應(yīng)的9個(gè)核心轉(zhuǎn)錄模塊。這些模塊涵蓋了細(xì)胞周期、干擾素響應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)重塑、肌成纖維細(xì)胞活化及炎性信號(hào)等關(guān)鍵生物學(xué)過程。通過Perturb-seq數(shù)據(jù)分析基因擾動(dòng)對(duì)這些模塊的影響，研究進(jìn)一步歸納出五個(gè)共調(diào)控程序。其中干擾素響應(yīng)程序（ProgB）與類肌成纖維細(xì)胞程序（ProgC）表現(xiàn)出最顯著的拮抗關(guān)系，而同時(shí)增強(qiáng)ProgB并抑制ProgC是促使成纖維細(xì)胞向抗瘤表型重編程的關(guān)鍵。

綜合計(jì)算與功能篩選結(jié)果，ADAM12在眾多候選基因中脫穎而出。機(jī)制上，ADAM12通過雙向調(diào)控TGFβ與I型干擾素（IFN-I）信號(hào)，維持CAFs在促瘤與抗瘤表型間的平衡。

靶向ADAM12在多種臨床前模型中展現(xiàn)出強(qiáng)效的抗腫瘤作用

該研究在包括黑色素瘤（B16）、結(jié)直腸癌（MC38）、胰腺癌（KPC）及肺癌（LLC）在內(nèi)的多種免疫特征各異的小鼠腫瘤模型中，驗(yàn)證了成纖維細(xì)胞特異性敲除Adam12均能顯著抑制腫瘤生長（圖2A-D）。單細(xì)胞分析揭示，這種治療效果與CAFs群體構(gòu)成的顯著改變有關(guān)：終末分化的促瘤肌成纖維細(xì)胞比例下降，祖細(xì)胞樣和干擾素響應(yīng)狀態(tài)CAFs成為主導(dǎo)（圖2E-F）。

圖2 靶向ADAM12抑制腫瘤進(jìn)展并重塑成纖維細(xì)胞結(jié)構(gòu)

ADAM12缺失還引發(fā)腫瘤微環(huán)境重塑，具體表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)疏松化、血管正常化，從而為免疫細(xì)胞浸潤創(chuàng)造條件。值得注意的是，在原本對(duì)免疫治療不敏感的“冷腫瘤”（如胰腺癌）中，Adam12敲除后，CD8+ T細(xì)胞在腫瘤中的浸潤顯著增加，且其功能狀態(tài)得到改善，表現(xiàn)為效應(yīng)分子（如GzmB、IFN-γ）表達(dá)上調(diào)（圖3）。

圖 3 ADAM12 缺失重塑腫瘤免疫微環(huán)境

ADAM12缺失增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷療效，揭示聯(lián)合治療潛力

由于成纖維細(xì)胞中特異性Adam12敲除能夠顯著增加腫瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞浸潤及功效，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將Adam12條件性敲除與PD-L1免疫檢查點(diǎn)阻斷療法聯(lián)用，并發(fā)現(xiàn)這一策略在耐藥模型中展現(xiàn)出顯著協(xié)同抗腫瘤效果（圖4A-B）。通過對(duì)公共人類樣本數(shù)據(jù)探索，研究人員進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)ADAM12的高表達(dá)與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)，且與腫瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞的浸潤程度呈負(fù)相關(guān)。在結(jié)直腸癌的免疫治療隊(duì)列中，對(duì)治療無應(yīng)答患者的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞普遍表現(xiàn)出更高的ADAM12表達(dá)（圖4C-E）。

圖4 ADAM12缺失增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷療效

總之，該研究成功構(gòu)建了“計(jì)算預(yù)測(cè)→功能篩選→機(jī)制解析→療效驗(yàn)證”的完整研究路徑，系統(tǒng)揭示了CAFs中可被干預(yù)的“抗腫瘤軸線”，并識(shí)別出ADAM12為調(diào)控該過程的關(guān)鍵靶點(diǎn)。與具有廣泛毒副作用的TGFβ通路抑制方案相比，ADAM12在正常組織中表達(dá)極低，具備更高的治療特異性與安全性。該研究為克服免疫治療耐藥，尤其是改善‘冷腫瘤’微環(huán)境，提供了新的潛在策略與實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

參考資料：

[1]https://mp.weixin.qq.com/s/O_0wMuXHwnZ5fwlhq5OnMw(來源：北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心)

[2]https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00552-5

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