北京
蛋白質的表達、功能與清除的精準調控是維持生命體系平衡的關鍵。一旦關鍵蛋白質發生異常變化，或會打破生命體系的平衡，進而誘發疾病。
日前，中國科學院化學研究所研究團隊創新性構建了超分子靶向嵌合體（SupTAC），首次在活體動物水平實現了可編程、時空可控的蛋白質精準降解和清除，為蛋白質穩態調控與疾病治療研究開辟了新路徑。
▲超分子靶向嵌合體實現時空可控的活體蛋白質降解
01
降解新策略
靶向蛋白質降解技術，通過調控靶蛋白的泛素化，經由細胞內天然的蛋白酶體進行降解，為“致病蛋白”的選擇性清除提供了全新策略。
然而，現有蛋白質降解技術在體內應用時，往往難以兼顧蛋白質降解的時間選擇性和空間組織選擇性，導致降解效率低且有脫靶風險。
團隊創新性融合了超分子化學與蛋白質化學生物學理念，通過金屬—有機籠多級自組裝技術，制備出結構穩定、表面可功能化的超分子納米粒。
在此基礎上，科研人員通過在納米粒表面原位組裝靶蛋白招募配體與E3泛素連接酶招募配體，成功構建SupTAC，實現對靶蛋白泛素化修飾與降解的精準調控。
02
雙重優勢實現精準降解
SupTAC具有可編程特性，通過更換不同靶蛋白招募配體，可實現多種蛋白質的協同降解，具備靈活適配清除不同致病蛋白需求的能力。
同時，SupTAC還具有空間組織選擇性，通過調控其表面物理化學性質及在體內的受體識別作用，建立了肺、肝等特定組織中靶蛋白的降解方法。
該方法成功實現了肺部長鏈酰基輔酶A合成酶的靶向降解，顯著抑制了脂多糖誘導的肺細胞鐵死亡及炎癥反應。
團隊進一步通過引入了生物正交激活策略，對蛋白質招募配體進行 “鎖定—激活”化學設計，借助外源小分子觸發SupTAC原位激活，實現了特定時間窗口內的蛋白質精準降解，解決了傳統技術難以精準控制蛋白質降解時機的難題。
研究表明，SupTAC在包括非人靈長類動物在內的多種模型中均表現出穩定、高效的時空可控蛋白質降解性能。
03
應用潛力
SupTAC突破了傳統靶向蛋白降解技術的時空調控邊界，構建起細胞及活體內蛋白質定時、定點降解的研究平臺。
該研究深度融合超分子化學與化學生物學的交叉優勢，為復雜生命體系中蛋白質穩態調控提供了全新策略。
同時，該成果在疾病機制解析、創新藥物靶點發現等領域展現出巨大應用潛力，有望進一步推動靶向蛋白質降解技術向臨床轉化。
來源：中國科學院化學研究所
責任編輯：曹旸
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