上海交大崔勇團隊，再發Nature Synthesis！

手性機械互鎖分子（MIMs）融合了拓撲復雜性與立體化學控制，為對映選擇性識別和不對稱催化提供了獨特平臺。然而，高階手性互鎖結構（如分子結和鏈環）的理性合成仍面臨巨大挑戰。其中，兼具拓撲手性和多層級結構特征的手性所羅門鏈（雙互鎖[2]索烴）尤為引人關注，但其精確合成、結構調控及功能開發仍步履維艱。

鑒于此，上海交通大學崔勇教授、董金橋教授和英國布里斯托大學Anthony P. Davis合作報道了一種通用的“氨基酸編碼”組裝策略，用于一步法高效合成具有多層級手性的可編程所羅門鏈。該策略利用氨基酸的立體構型編碼結構信息，驅動組裝優先遵循同手性路徑，成功構建了空腔尺寸與形狀可調的手性所羅門鏈庫。這些互鎖分子表現出顯著的手性放大效應（摩爾旋光度最高提升約348倍），并對短肽等生物分子展現出優異的結合親和力與對映選擇性，在白介素-6檢測中實現了約12 nM的高靈敏度。這種無需模板的合成方法，為定制功能化手性互鎖材料開辟了新道路。相關研究成果以題為“Amino-acid-encoded assembly of programmable chiral Solomon links”發表在最新一期《nature synthesis》上。

【設計、合成與表征】

受天然互鎖生物大分子（如抑癌蛋白p53的四聚化域，圖1a,b）啟發，研究團隊設計了一系列以疏水性四苯乙烯（TPE）為核心、兩端連接L型或D型氨基酸的手性假肽配體（圖1c-h）。TPE單元既能通過CH-π/π-π相互作用促進互鎖結構形成，其構象柔性也可受氨基酸側鏈調控以利于手性MIM的生成。

圖 1. 氨基酸編碼組裝策略使得設計和合成可編程手征所羅門鏈路成為可能

將此類配體（1當量）與ZnI?（1當量）在甲醇/CHCl?中組裝，成功合成了一系列同互鎖手性所羅門鏈（SL-1至SL-16，圖2a），涵蓋了從天然到非天然的多種側鏈。進一步地，通過將不同手性配體（如Val-TPE-Val與Ile-TPE-Ile）以1:1摩爾比共組裝，合成了異互鎖手性所羅門鏈（SL-17至SL-19，圖2b）。

核磁共振（NMR）與基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜（MALDI-TOF MS）證實了所羅門鏈的形成。以SL-1為例，其1H NMR譜圖顯示配體共振信號分裂為兩組（圖2c），表明結構因失去C?對稱性而發生扭曲。核奧弗豪澤效應光譜（NOESY）明確顯示了由分子鏈纏繞導致的酰胺基團間的空間相關性（圖2d）。擴散排序光譜（DOSY）顯示單一擴散常數，證實溶液中僅存在一種主要組分。異互鎖的SL-17也觀察到類似但更復雜的信號分裂（圖2e,f），反映了側鏈差異導致的結構不對稱性。在不同極性溶劑中的NMR與質譜研究表明，所羅門鏈拓撲結構在多種極性環境中均能保持穩定。

圖 2. 設計、合成與核磁共振表征

【X射線晶體結構】

單晶X射線衍射明確解析了所羅門鏈的雙互鎖[2]索烴拓撲。以SL-1為例（圖3a），其結構展現出中心手性（C）、TPE螺旋手性（HTPE）、大環超分子手性（HRing）及拓撲手性（T）等多層級手性特征。通過改變氨基酸側鏈（從Ala到Nal），內部空腔體積可從283 ?3精確調控至57 ?3（圖3c-u）。研究還通過設計單側手性配體（如Gly-TPE-Val）成功合成了具有P拓撲手性的所羅門鏈SL-15和SL-16（圖3q,r），證明手性側鏈可協同作用形成拓撲手性結構。

圖 3. X 射線晶體結構

此外，通過改變配體配位方向（從V形變為U形異構體），合成了結構異構的手性所羅門鏈SL-20與`SL-20（圖4）。

圖 4. 異構手征所羅門鏈的合成與晶體結構

【手性組裝路徑的自發選擇】

對照實驗表明，內在手性偏向對形成互鎖結構至關重要。非手性或異手性配體組裝僅得到一維配位聚合物（如CP-21，圖5a）或二聚體（如CD-23，圖5c）。當手性相反的配體以1:1共組裝時，只生成一維聚合物（如CP-24，圖5d）；而當某一對映體過量時，則能獲得所羅門鏈。競爭實驗進一步證明，配體優先通過同手性路徑（如I-I）選擇伙伴形成互鎖結構（SL-17，圖5g,i），而非通過異手性路徑形成線性聚合物（CP-26，圖5h）。

圖 5. 同手性組裝與異手性組裝之間的自發選擇

【手性放大與機械穩定性，肽結合性能與傳感應用】

這些互鎖結構表現出顯著的手性傳遞與放大能力。圓二色光譜（CD）顯示，所羅門鏈（如SL-1、SL-7）的CD信號強度遠高于其對應配體（圖6a-c）。摩爾旋光度相比單個配體放大了79至348倍（圖6d），不對稱因子放大倍數達18至102倍，超過了其他大多數手性組裝體系。變溫NMR和CD研究表明，在氯仿等溶劑中，所羅門鏈的構象由氫鍵網絡穩定，表現出良好的動力學穩定性（圖6e,f）。但在極性更強的溶劑中，分子動力學增強。納米壓痕實驗測得所羅門鏈的楊氏模量在12.4至35.1 GPa之間，顯示出高于其他合成互鎖結構和金屬有機材料的機械剛性。理論計算揭示了多個氫鍵對穩定互鎖構象的關鍵作用，穩定能約為50 kcal mol?1。此外，機械互鎖增強了TPE單元間的π-π相互作用，導致其固態熒光發射相對于自由配體發生紅移（8-41 nm）。所羅門鏈對含D-丙氨酸的短肽展現出強結合力與對映選擇性。例如，`SL-1對D-Ala-D-Ala的結合常數（K_a）為4.3 × 10? M?1，且其對映選擇性因子為2.2（圖6h,i）。將其嵌入PVDF基質制成復合膜，可用于高靈敏度、對映選擇性檢測：對白介素-6的檢測限達~11.5 nM（圖6o）；對手性胺1-苯丙胺的對映選擇性因子高達9.8（圖6p,q），性能優于已報道材料。

圖 6. 手征放大與對映識別特性

【總結與展望】

本研究發展的氨基酸編碼組裝策略，為可編程手性互鎖結構的無模板合成提供了通用平臺。該方法實現了對空腔微環境的精密調控，并揭示了同手性組裝路徑的優先性。所獲得的所羅門鏈在生物分子手性識別與傳感中展現出卓越性能。這一策略有望拓展至合成一維、二維甚至三維的互鎖聚合物與多孔框架材料，推動對互鎖材料結構-性能關系的深入理解，并為探索生物同手性起源提供新視角。