Nat. Commun.?| 劉宇/張麗華團隊開發阿爾茨海默病淀粉樣蛋白沉積物組分分析新方法（Amyloid-ID）

淀粉樣 蛋白 沉積是神經退行性疾病最重要的病理特征之一，但其本質并非單一異常蛋白的簡單堆積， 而是由 Aβ 、 Tau 、 α- 突觸核蛋白或 TDP-43 等核心淀粉樣蛋白與大量相互作用蛋白共同組成的 “ 蛋白質聚集 體 ” 。這些沉積 物 在腦組織中呈現出明顯的 時空 特異性和疾病 差異 性， 并 與神經元功能障礙和病程進展密切相關。因此，一個日益突出的核心科學問題是：在真實病理組織中，這些淀粉樣沉積到底由哪些蛋白組成，它們之間的相互作用網絡如何塑造了致病微環境。

然而，現有技術難以在保持空間信息的前提下真實捕獲其復雜而脆弱的分子組成 。 傳統離心富集會破壞組織結構并丟失空間異質性，激光顯微切割雖具分辨率卻高度依賴設備且通量受限，而成像探針只能定位卻無法解析成分，這使得亟需一種能夠在病理組織中原位、選擇性地標記并富集淀粉樣沉積相關蛋白的新策略，從而在 “ 看見在哪里 ” 的同時回答 “ 里面是什么 ” ，為系統解析神經退行性疾病的淀粉樣 沉積 提供關鍵技術支撐。

近日， 中國科學院大連化學物理研究所 劉宇研究員 團隊 和 張麗華研究員 團隊合作， 在 Nature Communications 雜志發表題為

Amyloid-ID: photocatalytic profiling of amyloid deposits in Alzheimer

s disease tissue

首先 ， 研究團隊從經典淀粉樣成像染料 ThT 出發，對其分子結構進行理性改造，將原本用于 “ 看 ” 的熒光分子轉化為可用于 “ 標記 ” 的光敏分子。通過在 ThT 骨架中引入重原子、調控共軛體系并優化分子內給體 – 受體相互作用，實現了從熒光發射到產生活性 氧 的功能躍遷。其中篩選得到的衍生物 P9 展現出顯著增強的光敏活性，其光敏效率較 ThT 提高了 62 倍，為后續的化學標記奠定了分子基 礎。

其次 ， 基于 P9 的光敏特性，研究團隊構建了一個 適用于 淀粉樣蛋白的鄰近標記平臺 Amyloid-ID 。以炔丙胺為標記底物，在光照條件下， P9 可選擇性催化其對淀粉樣蛋白發生共價標記 。這種標記策略 適用于多種類型的淀粉樣 蛋白 。進一步的活性氧淬滅實驗表明，該標記過程主要經由 Ⅰ 型自由基機制介導，明確了 Amyloid-ID 的反應路徑。

最后 ， 研究團隊將 Amyloid-ID 技術 應用于阿爾茨海默病模型小鼠腦組織中，實現了淀粉樣沉積的原位染色、選擇性標記與蛋白質組學解析。結合 LC-MS/MS 分析， Amyloid-ID 成功鑒定出多種與神經退行性疾病密切相關的沉積組分，其結果與激光顯微切割等傳統方法高度一致 。令人驚喜的是， Amyloid-ID 技術成功 捕獲了 AD 的核心病理蛋白 Tau ，而其他組學數據集中常常丟失了這個 AD 標志物蛋白 。 隨后，利用上述技術，團隊探索了 多種 AD 模型小鼠中 AD 斑塊的差異性。不同于實驗預期 ，該方法揭示了淀粉樣沉積組分 在不同小鼠模型中 的高度一致性，并發現 了 共同富集的蛋白顯著指向 共性 線粒體與代謝通路 。 隨后通過免疫熒光驗證 了上述發現 ，系統證明了 Amyloid-ID 在解析淀粉樣沉積分子組成方面的可靠性與 應用前景 。

綜上，本研究以“淀粉樣沉積的分子組成”這一核心科學問題為基礎，發展了兼具淀粉樣靶向識別與光催化鄰近標記能力的小分子分析技術平臺Amyloid-ID，實現了在病理組織中原位、選擇性地捕獲淀粉樣沉積相關蛋白并進行組學解析。基于該技術，研究發現不同阿爾茨海默病模型中的淀粉樣沉積組分具有高度相似性，并揭示了以線粒體及代謝通路為核心的共同調控網絡，初步建立了淀粉樣沉積與 線粒體功能之間 的關聯。 本 工作為解析神經退行性疾病中淀粉樣 蛋白組成成分 提供了新的技術，也為理解其病理機制和潛在干預靶點提供了新的線索。

中國科學院大連化學物理研究所劉宇研究員和張麗華研究員為該論文的共同通訊作者。中國科學院大連化學物理研究所博士畢業生馮煥（現西湖大學 張鑫 教授課題組博士后）和趙群研究員為論文共同第一作者。西湖大學張鑫教授為該研究提供了 成像技術支持 。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-68017-4

制版人： 十一

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