Sci Adv丨王玉田團(tuán)隊(duì)報(bào)道，針對(duì)特定類型NMDA受體的新藥有望改善自閉癥癥狀

NMDA 受體是大腦學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知功能的核心。其中， GluN2B 亞基的功能減退已被證實(shí)與自閉癥、嚴(yán)重神經(jīng)發(fā)育遲滯等多種神經(jīng)精神疾病密切相關(guān)。然而，能夠特異性增強(qiáng) GluN2B 功能的藥物仍舊缺乏。

來自加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)、深圳先進(jìn)技術(shù)研究院等機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊(duì)， 在 Science Advances 發(fā)表研究：

GluN2B-specific NMDAR positive allosteric modulation reverses cognitive and behavioral abnormalities in Mecp2 and Disc1 transgenic mice

靶向關(guān)鍵受體，直 擊疾病 核心

研究團(tuán)隊(duì)通過計(jì)算機(jī)虛擬高通量篩選，從 130 萬個(gè)化合物中鎖定目標(biāo)，并經(jīng)過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)優(yōu)化，最終得到了代號(hào)為 175 的 先導(dǎo) 化合物。該化合物能高效、選擇性地增強(qiáng)含 GluN2B 亞基的 NMDA 受體功能，而對(duì)其他亞型影響甚微。

機(jī)制明確，安全有效

進(jìn)一步研究表明，化合物 175 通過與受體上特定的變構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合發(fā)揮作用（圖 2 ）。不同于傳統(tǒng)的拮抗劑， 175 以一種獨(dú)特的 “ 正向 ” 方式調(diào)節(jié)受體。重要的是，它僅在突觸活動(dòng)導(dǎo)致谷氨酸濃度較高時(shí)才顯著增強(qiáng)受體功能，而對(duì)基礎(chǔ)水平的受體活性影響較小，這有助于減少過度激活帶來的潛在神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)， 175 在有效濃度下對(duì)神經(jīng)元存活無影響，且對(duì)其他主要離子通道（如 AMPAR 、 GABAAR ）影響極小，顯示出良好的安全窗口 。

逆轉(zhuǎn)疾病模型的核心缺陷

這項(xiàng)研究在兩種重要的疾病轉(zhuǎn)基因小鼠模型中驗(yàn)證了 175 的治療效果：

1. Mecp2 過表達(dá)小鼠（模擬 MECP2 重復(fù)綜合征，一種自閉癥相關(guān)疾病）：該模型小鼠表現(xiàn)出 GluN2B 功能減退、焦慮樣行為和社交認(rèn)知缺陷。 175 治療顯著逆轉(zhuǎn)了其 在礦場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中 的焦慮樣行為，并改善了在三室社交實(shí)驗(yàn)中的社交認(rèn)知能力。

2. Disc1-N 端片段轉(zhuǎn)基因小鼠（模擬精神分裂癥等疾病相關(guān)異常）：該模型小鼠表現(xiàn)出空間工作記憶受損、社交能力下降和感覺運(yùn)動(dòng)門控缺陷（前脈沖抑制減弱）。 175 治療有效挽救了其在 Y 迷宮自發(fā)交替任務(wù)中的記憶缺陷，提升了社交偏好指數(shù)，并顯著改善了前脈沖抑制功能。

意義與展望

本研究首次報(bào)道了一類高效、亞型選擇性的GluN2B-NMDAR正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，并提供了系統(tǒng)的臨床前證據(jù)。化合物175不僅是一種強(qiáng)大的科研工具，用于解析GluN2B受體在生理與病理中的精確功能，更展現(xiàn)出了明確的治療轉(zhuǎn)化前景。

該研究已申請(qǐng)相關(guān)專利，為后續(xù)的藥物開發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)。未來，研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步優(yōu)化化合物性質(zhì)，并拓展其在更多神經(jīng)系統(tǒng)疾病模型中的療效驗(yàn)證。

原文鏈接：doi.org/10.1126/sciadv.ady3891

制版人： 十一

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