Nature?|?癌癥治療對正常組織的影響——體細(xì)胞演化

撰文|亦

癌癥治療在清除腫瘤的同時(shí)，對其余正常組織帶來的長期影響一直是腫瘤學(xué)中懸而未決的核心問題。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，衰老和天然環(huán)境暴露（如紫外線）是正常組織體細(xì)胞突變和克隆 演化 的主要驅(qū)動(dòng)力【1-5】。然而，治療中的誘變損傷，以及非誘變治療（如免疫治療）施加的選擇壓力，如何影響不同正常組織的體細(xì)胞 演化 ？ 這一問題對于理解治療相關(guān)繼發(fā)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。

近日，來自倫敦大學(xué)學(xué)院癌癥研究所的Nicholas McGranahan、Mariam Jamal-Hanjani、Charles Swanton與Oriol Pich合作，共同在Nature上發(fā)表了一篇題為Somatic evolution following cancer treatment in normal tissue的文章。 該研究利用超高深度雙鏈測序技術(shù)，對22名經(jīng)多種方案治療的轉(zhuǎn)移性癌癥患者的尸檢正常組織（168個(gè)樣本，涵蓋16個(gè)器官）進(jìn)行了系統(tǒng)分析，首次在患者群體層面全面描繪了癌癥治療在正常組織中留下的體細(xì)胞 演化 印記。研究發(fā)現(xiàn)，治療不僅是強(qiáng)大的誘變劑，還能作為選擇壓力，顯著重塑正常組織的基因組景觀和克隆構(gòu)成。

研究團(tuán)隊(duì)依托全國性尸檢研究項(xiàng)目PEACE，獲取了經(jīng)詳細(xì)治療史記錄的患者的正常組織樣本。他們設(shè)計(jì)了覆蓋30個(gè)癌癥基因的82.5 kb雙鏈測序 panel，實(shí)現(xiàn)了中位深度超過30,000×的超高靈敏度突變檢測。作者在所有樣本中均檢測到體細(xì)胞突變（每個(gè)樣本305-2,854個(gè)），中位等位基因頻率極低（0.0000323），表明它們存在于少量細(xì)胞中。肝臟的突變 負(fù)荷 最高（每細(xì)胞每Mb 1.83個(gè)突變），而腦和垂體組織最低（約0.5-0.58個(gè)）。這說明 正常組織中普遍存在大量低頻體細(xì)胞突變，且突變 負(fù)荷 因組織而異 。 研究共提取出16種不同的單堿基替換（SBS）突變特征。其中，SBS5（年齡相關(guān)） 是最普遍的信號(hào)，其積累速率因組織而異（如肺每年每細(xì)胞約43個(gè)，腦約21個(gè)）。SBS4（吸煙相關(guān)）在肺、心臟和肝臟中被發(fā)現(xiàn)，且突變數(shù)量與吸煙包年數(shù)顯著相關(guān)。這揭示 突變是內(nèi)源性與外源性過程的共同作用 。

對癌癥治療方式進(jìn)行分析，作者發(fā)現(xiàn) 特定治療在正常組織中留下獨(dú)特的“基因組印記” 。對于鉑類化療，與治療周期數(shù)正相關(guān)，血液樣本中誘變率最高（每周期每細(xì)胞89個(gè)突變），腦組織最低。對于 替莫唑胺，與特定突變特征（SBS-F）相關(guān)，在脾、垂體、心臟組織中 負(fù)荷 最重。對于放射治療，則是與特定的插入缺失特征富集相關(guān)。此外，個(gè)體患者分析顯示，不同治療（如替莫唑胺、丙卡巴肼）的突變特征可共同塑造個(gè)體一生中正常組織的基因組。 進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)， 外源性突變過程的相對貢獻(xiàn)存在巨大的組織差異性 。如在腦樣本中，少于25%的突變可歸因于外源性損傷；而在肝臟中，這一比例超過40%，反映了治療誘變與酒精（SBS-B）、煙草（SBS4）暴露的共同作用。治療引起的誘變是爆發(fā)性的，例如在某一患者的血液中，51年累積的年齡相關(guān)突變（1,082個(gè)/細(xì)胞）遠(yuǎn)少于鉑類治療期間產(chǎn)生的突變（1,420個(gè)/細(xì)胞）。通過dN/dS分析，發(fā)現(xiàn) 正常組織中存在組織特異性的陽性選擇信號(hào) 。如肺中 TP53 , PTEN , PIK3CA 等基因顯示陽性選擇，肝臟中則是 NFE2L2 和 CTNNB1 富集。

隨后，作者發(fā)現(xiàn) 治療不僅誘發(fā)突變，還施加選擇壓力，改變克隆動(dòng)態(tài) 。體現(xiàn)在：1）誘變治療（如鉑類、誘變烷化劑）與總體突變負(fù)荷和特定驅(qū)動(dòng)突變（如 PPM1D , CHEK2 ）增加相關(guān)。2）非誘變治療：免疫治療（抗CTLA-4/抗PD-1）雖未顯著增加突變 負(fù)荷 ，卻與 TP53 和 PPM1D 驅(qū)動(dòng)突變的選擇顯著相關(guān)，表明其可作為強(qiáng)大的選擇壓力，促進(jìn)特定克隆擴(kuò)張。治療前后配對樣本分析也顯示，治療后血液和肺組織中克隆選擇模式發(fā)生轉(zhuǎn)變。通過概率模型將驅(qū)動(dòng)突變溯源至特定突變特征發(fā)現(xiàn)，在接觸鉑類治療的樣本中，26%的肺組織 TP53 驅(qū)動(dòng)突變和20%的血液 TP53 驅(qū)動(dòng)突變可歸因于鉑類特征SBS31，在接觸替莫唑胺的樣本中，45%的血液 TP53 驅(qū)動(dòng)突變可歸因于替莫唑胺特征SBS-F等，這表明 治療直接貢獻(xiàn)了正常組織中相當(dāng)比例的驅(qū)動(dòng)突變 。混合效應(yīng)模型顯示，年齡、吸煙、鉑類周期數(shù)、誘變烷化劑與突變負(fù)荷正相關(guān)；而吸煙、誘變治療、免疫治療則與特定驅(qū)動(dòng)基因（ NOTCH2 , PPM1D , TP53 等）的突變顯著相關(guān)。

綜上所述，這項(xiàng)研究 首次在系統(tǒng)層面證明：癌癥治療是正常組織體細(xì)胞 演化 的主要塑造者之一，其作用具有雙重性——既作為強(qiáng)效誘變劑直接損傷DNA，又作為選擇性壓力重塑克隆構(gòu)成 ， 是理解癌癥治療對正常組織長期基因組影響的一個(gè)里程碑 。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09792-4

制版人： 十一

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