院士領銜！分子馬達，最新Nature Chemistry

手性分子馬達實現催化驅動單向旋轉，方向可調

在追求模擬生命分子機器的道路上，科學家們長期致力于開發由化學燃料驅動的人工分子馬達。這類自主運行的微小機器，如同細胞內的馬達蛋白，需要具備高效的催化能力，并通過“信息棘輪”機制將化學能轉化為定向運動。其中最關鍵的科學挑戰之一，是如何在分子尺度上實現持續、可控的單向旋轉。此前，這種方向性（各向異性）通常需要依靠手性燃料系統或酶來提供。然而，是否能夠像天然馬達蛋白那樣，將手性結構內置于馬達分子本身，從而直接驅動定向催化旋轉，一直是一個待解難題。

近日，曼徹斯特大學David A. Leigh教授團隊報告了一類新型旋轉分子馬達，其本身的手性結構足以驅動單向催化旋轉。研究人員設計了一種氮雜吲哚-苯基乙酸衍生物作為馬達分子，其單個手性中心足以在催化循環中產生具有不同自由能的非對映異構體中間體，從而在催化非手性碳二亞胺水解時，產生顯著的旋轉方向偏向。令人驚嘆的是，通過添加不同構型的手性水解促進劑，不僅可以大幅增強馬達的定向旋轉，甚至可以完全逆轉其旋轉方向。相關論文以“Chiral catalysis-driven rotary molecular motors”為題，發表在Nature Chemistry上。

研究人員首先設計了具有手性中心的馬達分子1，并用模型分子2進行深入研究。如圖1所示，馬達的旋轉子（苯基部分）圍繞定子（氮雜吲哚部分）旋轉。在未成鍵的酸形式下，旋轉子羰基的空間位阻阻礙其通過定子吡啶環，限制了360度旋轉。然而，在形成?；拎ゆf鍵的中間態時，一個七元環的翻轉使得旋轉子能夠進入在酸狀態下無法觸及的旋轉弧，從而實現動態構象交換。整個化學機械循環展示了馬達在四種狀態（I, II, III, IV）間的轉換，其中順時針旋轉路徑（外圈箭頭）在動力學上更占優勢。

圖1 | 手性氮雜吲哚-苯基乙酸旋轉馬達1和模型2的化學結構及化學機械催化循環。 a, 馬達1和模型2（以(S)-對映體為例）酸形式的化學結構，以及確認阻轉異構體相對立體化學的非對映異構體2-I和2-IV的X射線晶體結構。 b, 俯視示意圖，展示苯基旋轉子（紫色/粉色）圍繞7-氮雜吲哚定子（黑色）的催化驅動旋轉。在馬達的未成鍵酸形式（I/IV）中，旋轉子羰基經過定子吡啶基團的空間通道被阻塞（如IV中劃掉的彎曲平衡箭頭所示），而在成鍵的?；拎ゆf形式（II/III）中，環翻轉允許進入這部分旋轉弧。 c, 馬達1和模型2的化學燃料驅動方向偏向旋轉的化學機械循環，顯示了馬達運行中各步驟的速率常數。順時針旋轉的動力學優勢耦合循環遵循網絡外圈的路徑（外圈箭頭，I → II → III → IV → I）。在所有情況下，對于具有PhCH2側鏈的馬達1，逆時針旋轉的循環（內圈箭頭，I → IV → III → II）較慢（但對于具有CH3側鏈的馬達3，在(S)-5存在下則更快；圖5b(2)）。僅涉及I和II（I ? II）或僅涉及III和IV（III ? IV）的循環是無用循環（即消耗燃料但不產生凈方向變化的循環）。前向耦合循環與后向耦合循環的比值給出了動力學不對稱性（Fc-H），對于這些滑移循環極少發生的馬達分子，該值對應于馬達的方向性。

為了證實方向性旋轉，團隊研究了模型馬達2的行為。圖2展示了在非手性燃料（DIC）和促進劑（DMAP）存在下，2的兩種酸式非對映異構體（2-I與2-IV）的分布從平衡態的1:2，被驅動到一個非平衡的穩態比例1:30。當燃料耗盡后，比例又恢復至初始平衡態。這一可逆的、燃料驅動的分布變化，直接證明了催化驅動的定向旋轉正在發生。

圖2 | 模型馬達2的平衡分布及燃料（非手性DIC和DMAP）驅動下的穩態分布。 a-e, 2-I（a）、2-IV（b）、2-I和2-IV的平衡混合物（c）、燃料驅動下2-I和2-IV的穩態比例（d）（[2] = 1.0 mM, [DIC] = 20 mM, [DMAP] = 15.0 mM, [MES緩沖液] = 100 mM, 在CD3CN/D2O 4:1 v/v中，pHobs = 5.21，室溫），以及所有燃料耗盡后，在密封管中于CH3CN/H2O 4:1 v/v 100°C加熱48小時重新獲得的平衡混合物（e）。模型馬達從2的平衡比例I:IV = 1:2被驅動到燃料穩態比例1:30（Fc-H = 15）。

進一步的動力學分析（圖3）揭示了各狀態隨燃料消耗的動態變化。從純2-I出發，隨著燃料加入，狀態I被消耗，中間態II和III先積累后減少，最終系統達到與從2-IV出發相同的穩態。實驗數據與基于圖1c循環的動力學模型高度吻合，驗證了該機制。對于真實的全旋轉馬達1，模型預測并實驗證實其旋轉方向性比例為順時針:逆時針 = 8:1，即平均每逆時針旋轉一圈，會伴隨約8圈順時針旋轉。

圖3 | 馬達2的燃料動力學數據及速率向馬達1實驗數據的推演。 a, (i) 原始樣品2-I在催化驅動下轉化為燃料穩態的過程。(ii) 部分1H NMR譜圖顯示燃料驅動下，I-IV、DIC和DIU濃度隨時間的變化。質子d和e分別指來自芐基手性基團和氮雜吲哚定子的信號，如圖2所標記。(iii) 數據（來自兩次獨立實驗的單獨數據點）擬合到由圖1c中轉換定義的動力學模型（實線），從而確定各速率常數的值（詳見補充信息）。約6小時后，I-IV的分布達到穩態并保持基本不變，直至燃料耗盡（約126小時）。誤差棒代表標準2%積分誤差。 b, (i) 馬達1的自主燃料驅動定向旋轉。(ii) 馬達1燃料消耗的實驗測定速率（藍色，來自兩次獨立實驗的單獨數據點）與使用從2獲得的速率常數的動力學模型預測（藍色實線）高度吻合。馬達2-I（紫色）和2-IV（粉色）的燃料消耗速率以虛線顯示，以說明實驗測定的馬達1燃料消耗速率僅與旋轉催化一致，而非靜態阻轉異構體的催化。誤差棒代表標準2%積分誤差。

那么，方向性從何而來？圖4利用Curtin-Hammett原理繪制了反應能量曲線進行闡釋。研究表明，方向性主要源于化學步驟（成鍵與水解）過渡態能量的差異，而非傳統光驅動馬達所依賴的“動力沖程”的大小和方向。對于馬達1，酰基吡啶鎓鍵的形成步驟（圖4a）對順時針旋轉貢獻了主要的方向性偏向。

圖4 | 馬達1化學機械循環的Curtin-Hammett原理反應能線圖。 a, 成鍵形成的能量曲線顯示，順時針循環的過渡態顯著（-5.5 kJ mol-1）低于逆時針運動的過渡態（ΔΔG?TS，紅色）。盡管未成鍵狀態的（負）動力沖程（ΔGI?IV，黑色）產生了不利貢獻，但偏向源于成鍵形成的動力學偏好（I → II相比于IV → III，ΔΔG?Ea，藍色）。 b, 鍵水解的能量曲線顯示，順時針和逆時針循環的過渡態相似，意味著該步驟幾乎無方向選擇性地進行順時針或逆時針反應（ΔΔG?TS，紅色）。動力沖程（ΔGII?III，黑色）產生的順時針旋轉偏向幾乎完全被較低的水解活化能（II → I相比于III → IV，ΔΔG?Ea，藍色）所抵消。相對能量極小值和極大值按比例表示。旋轉角度基于狀態I和IV的對應模型馬達2的晶體結構，以及I-II和I-III的DFT最小化分子模型進行報告。黃線代表以順時針方式進行的動力學優勢定向旋轉。

改變馬達的結構會顯著影響其性能。如圖5a所示，將手性中心的芐基替換為甲基（馬達3）會導致方向性幾乎消失（Fc-H ≈ 1）；而替換為雙三氟甲基芐基（馬達4）則能將方向性大幅提升至30:1。更有趣的發現是，馬達的旋轉方向可以通過外部手性試劑進行“編程”。如圖5b所示，當使用與馬達3手性匹配的(R)-5作為水解促進劑時，順時針方向性增強至約12:1；而使用手性不匹配的(S)-5時，旋轉方向竟然發生反轉，變為順時針:逆時針 ≈ 1:2。這意味著，在不改變燃料和馬達核心動力沖程的情況下，僅通過添加不同的催化劑，即可控制甚至反轉分子馬達的旋轉方向。

圖5 | 結構變化對馬達方向性的影響。 a, 馬達3和4及其相應的限制旋轉模型，在先前用于操作1的條件下進行燃料驅動。動力學不對稱性Fc-H（對應于馬達方向性）通過相關模型的燃料穩態比例除以其母體馬達（1、3或4）的平衡比例來確定。 b, (1) 基于手性N-氧化物(R)-5或(S)-5的水解促進劑結構，其催化成鍵的N-?；拎ゆf馬達物種水解為開放的馬達物種（II → I和III → IV）。(2) 馬達手性與手性水解促進劑匹配/失配對馬達方向性的影響。馬達(+)-3及其對應的限制旋轉模型，分別以DMAP、(R)-5或(S)-5作為水解促進劑進行燃料驅動。馬達的方向性通過相關模型的燃料穩態比例除以其母體馬達(+)-3的平衡比例來確定。

這項研究成功演示了一類由自身手性驅動的催化分子旋轉馬達。它將結構不對稱性內置其中，通過催化非手性燃料反應實現持續的定向旋轉。這項工作不僅闡明了對化學能通過催化轉化為定向運動這一基礎過程的理解，更展示了通過匹配或失配外部手性催化劑，可以動態調控甚至反轉人工分子馬達的旋轉方向。這類似于在理論上能夠通過添加催化劑來逆轉馬達蛋白的運動方向。該家族分子作為馬達蛋白的動態有機催化類似物，生動詮釋了化學與力學在一切催化驅動分子機器運作中的核心相互作用，為未來設計更智能、響應性更強的人工分子機器開辟了新道路。