Nat Cell Biol丨呂志民團隊發表乳酸介導DNA修復與免疫逃逸的的重要評述

腦膠質瘤（ GBM ）是一種極具侵襲性的腦腫瘤，預后極差，這在很大程度上由其中的膠質母細胞瘤干細胞（ GSCs ）驅動。 GSCs 通過自我更新以及構建支持性的腫瘤微環境來推動腫瘤的發展和進展。為了滿足高能量需求、維持其干性并在放射治療和化學治療中存活， GSCs 會重新編程其代謝模式。在這一代謝網絡中， 乳酸 不僅作為代謝燃料，還作為信號分子和通過乳酰化（ lactylation ）作用的蛋白修飾劑， 共同 促進腫瘤的生長和進展。然而， GSCs 如何感知并響應腫瘤微環境中的乳酸，以及這些乳酸的主要細胞來源，此前尚不完全清楚。

2025 年 1 月 8 日，浙江大學轉化醫學研究院 / 浙江大學醫學院附屬第一醫院 / 國家基礎科學中心 / 浙江大學基礎交叉研究院 呂志民 教授 團隊應邀 在Nature Cell Biology上發表了題為

Immune Evasion by Macrophage-derived Lactate

該評述主要圍繞 南京醫科大學汪秀星教授、張軍霞教授等同期 發表于Nature Cell Biology雜志上發表的 原創性 研究 展開。該研究 題為Inhibition of macrophage-derived lactate impairs KU70lactylationand enhances anti-tumourimmunity in glioblastoma，揭示了 在 GBM 中，腫瘤相關巨噬細胞（ TAMs ）表現出強烈的糖酵解特征，并通過單羧酸轉運蛋白 MCT4 分泌乳酸。 乳酸進而 通過 MCT 1 被 GSCs 攝取，并通過乳酰化修飾 KU70 蛋白（關鍵非同源末端連接修復蛋白）的 K317 位點，從而增強 DNA 修復能力、維持基因組穩定性并促進 GSCs 干性。重要的是， KU70 乳酰化減少了胞質雙鏈 DNA 的積累，抑制了 cGAS-STING-I 型干擾素通路的激活，由此削弱抗腫瘤免疫應答、促進免疫抑制微環境形成。研究進一步顯示，抑制乳酸轉運（使用 MCT1/4 抑制劑）或靶向 KU70 K317 乳酰化，聯合 PD-1 免疫檢查點抑制劑，可顯著增強 CD8? T 細胞的抗腫瘤活性，為膠質母細胞瘤的治療提供了新的策略（圖1）。

呂志民教授在評述中指出，這項工作深化了對乳酸在腫瘤微環境中多重功能的理解 — 乳酸不僅作為代謝物，更是連接代謝重塑與免疫逃逸的關鍵信號分子和修飾因子。該發現為 GBM 的聯合免疫治療提供了新的代謝干預靶點。

呂志民教授是腫瘤代謝研究領域的國際領軍人物，其團隊長期致力于腫瘤代謝重構機制的研究。早在 2011 年與 2012 年，呂志民教授團隊便先后在國際頂尖學術期刊《自然》和《細胞》（ Nature ， 2011 ； Cell, 2012 ）上發表了具有里程碑意義的奠基性研究。這些工作深刻揭示了腫瘤如何通過關鍵代謝酶的非代謝功能調控引發 Warburg 效應，闡明了乳酸大量產生并驅動腫瘤進展的分子 機制 ，為腫瘤代謝領域奠定了核心理論框架。

該評述由 青島大學青島醫學院任賀教授、馬蕾娜副教授和 浙江大學轉化醫學研究院 蔣孝明博士 共同撰寫， 呂志民教授為通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-025-01842-3

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