介導(dǎo)納米疫苗耐藥性機(jī)制！復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院等單位合作發(fā)文：克服晚期患者疫苗耐藥性有前景的策略

近日，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院/復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了題為“CD300ld blockade overcomes PMN-MDSC-mediated vaccine resistance in advanced tumors”的研究論文，本研究表明，在腫瘤晚期進(jìn)行疫苗接種會(huì)顯著增加多形核髓源性抑制細(xì)胞（PMN-MDSCs）的募集和免疫抑制能力，從而導(dǎo)致晚期腫瘤對癌癥疫苗產(chǎn)生抗性。這些發(fā)現(xiàn)證明了 PMN-MDSCs 是晚期腫瘤疫苗抗性的關(guān)鍵介質(zhì)，并強(qiáng)調(diào)通過 CD300ld 阻斷來調(diào)節(jié) PMN-MDSCs 是提高癌癥疫苗治療效果的一種有前景的策略，尤其是對于晚期惡性腫瘤患者而言。

晚期癌癥治療性疫苗：現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)與待解機(jī)制

01

大約一半的癌癥患者在確診時(shí)已處于晚期，其特征為腫瘤內(nèi)異質(zhì)性等侵襲性表現(xiàn)以及嚴(yán)重的免疫抑制微環(huán)境，這給有效治療帶來了巨大障礙。治療性癌癥疫苗通過遞送腫瘤抗原和免疫佐劑來誘導(dǎo)強(qiáng)大的抗腫瘤 T 細(xì)胞反應(yīng)，目前正處于臨床試驗(yàn)階段，并已顯示出令人鼓舞的結(jié)果。然而，盡管在臨床前研究中很少有報(bào)道，但多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，在不可切除的晚期癌癥中，癌癥疫苗的總體反應(yīng)率低于 10%。例如，在晚期黑色素瘤患者中進(jìn)行的粒細(xì)胞 - 巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）聯(lián)合肽疫苗的 III 期臨床試驗(yàn)未能證明無復(fù)發(fā)生存期或總生存期有顯著改善。同樣，GVAX 疫苗在晚期前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌和肺癌中的臨床試驗(yàn)顯示，其在刺激免疫反應(yīng)方面的效果有限。晚期腫瘤對癌癥疫苗反應(yīng)不佳的潛在機(jī)制仍不清楚，這需要?jiǎng)?chuàng)新策略來克服疫苗耐藥性并優(yōu)化治療效果。

疫苗與人源化 CD300ld 阻斷聯(lián)合療法治療晚期腫瘤

02

研究人員評估了這種聯(lián)合療法的轉(zhuǎn)化潛力。基于先前的研究發(fā)現(xiàn)，人源化CD300ld 可作為多形核髓源性抑制細(xì)胞（PMN-MDSCs）的標(biāo)志物，并且在多種癌癥類型中與不良臨床結(jié)果相關(guān)，這一觀察結(jié)果得到了來自肉瘤患者的進(jìn)一步數(shù)據(jù)支持，這些數(shù)據(jù)顯示腫瘤部位的 CD300ld 表達(dá)顯著高于癌旁組織。此外，研究人員構(gòu)建了 CD300ld 人源化小鼠（huCD300ld），并證明了人源化CD300ld 具有保守的促腫瘤功能，為研究通過人源化CD300ld-ECD（huLD-ECD）抑制人源化CD300ld 是否能恢復(fù)疫苗效力提供了有用的臨床前模型。研究表明單獨(dú)使用 PC7A 疫苗不能抑制腫瘤生長，而 huLD-ECD 單藥治療可使腫瘤生長減少約 40%。與任何單一療法相比，聯(lián)合療法能顯著抑制腫瘤進(jìn)展，40%的小鼠存活超過 40 天。同樣，腫瘤微環(huán)境分析顯示，huLD-ECD 顯著增加了抗腫瘤免疫細(xì)胞群的比例，包括自然殺傷細(xì)胞、CD4+ 和 CD8+ T 細(xì)胞，同時(shí)降低了促腫瘤的 PMN-MDSCs 的頻率，無論疫苗接種狀態(tài)如何，并且與 PC7A 疫苗聯(lián)合使用時(shí)，CD8+ T 細(xì)胞的活化顯著增加。因此，阻斷 huCD300ld 也能逆轉(zhuǎn)晚期腫瘤對 PC7A 疫苗的抗性。

HuCD300ld 阻斷可克服多種癌癥疫苗制劑在晚期腫瘤中的耐藥性

為了進(jìn)一步驗(yàn)證這一方法，研究人員還測試了另一種聚肌胞苷酸（poly I:C）疫苗。同樣，在腫瘤發(fā)展的晚期階段單獨(dú)使用 PC7A 疫苗或聚肌胞苷酸疫苗均不能抑制腫瘤進(jìn)展。然而，當(dāng)與 huLD-ECD 治療聯(lián)合使用時(shí)，它恢復(fù)了聚肌胞苷酸疫苗的抗腫瘤功效，導(dǎo)致腫瘤顯著抑制、延長了小鼠的存活時(shí)間，并優(yōu)化了腫瘤微環(huán)境。總之，這些結(jié)果表明，晚期腫瘤對多種癌癥疫苗配方表現(xiàn)出耐藥性，但可通過阻斷 hCD300ld 來克服，為晚期癌癥免疫治療提供了一種有前景的臨床策略。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/1/e013336

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