上海
國際阿爾茨海默病協會數據顯示，全球每3秒就有一人確診癡呆癥，其中60-70%為阿爾茨海默病。在中國，60歲及以上癡呆癥患者約1507萬，其中阿爾茨海默病患者達983萬。面對如此龐大的患者群體，理解超級老人為何能抵抗這種疾病，成為科學家破解認知衰退之謎的關鍵。
近日，一篇發表在國際雜志
Alzheimer's & Dementia上題為 “
Evaluating the association of apolipoprotein E genotype and cognitive resilience in SuperAgers” 的研究報告中，來自范德比爾特大學醫學中心等機構的科學家們完成了一項具有里程碑意義的研究。
他們通過分析超過1.8萬名參與者的數據，首次量化了超級老人群體中與阿爾茨海默病風險密切相關的兩種關鍵基因變異——APOE-ε4和APOE-ε2的頻率，為解鎖認知韌性提供了重要線索。
這項研究整合了八大國際衰老隊列的數據，是目前樣本量最大的超級老人研究，共識別出1623名超級老人，其中包括1412名非西班牙裔白人超級老人和211名非西班牙裔黑人超級老人。
研究對超級老人的定義并非局限于單一記憶能力突出，而是全面的認知優勢：除了記憶表現達到50-64歲認知正常者的平均水平及以上，他們的執行功能和語言能力也不低于同齡人的1個標準差，且在整個研究隨訪期間始終保持 “認知正常” 狀態。
研究人員采用統一的臨床診斷標準和經校準的認知領域得分，在不同年齡分層（中年50-64歲、老年65-79歲、高齡80歲以上）中精準區分超級老人、阿爾茨海默病患者（病例組）和認知正常者（對照組），確保了研究結論的嚴謹性。
研究核心發現聚焦于 APOE 基因的兩種關鍵變異。作為影響阿爾茨海默病風險的最強遺傳因素，APOE-ε4 是已知的高風險等位基因，而 APOE-ε2 則被證實具有保護作用。
數據顯示，超級老人攜帶高風險基因APOE-ε4的可能性顯著更低：相比同齡阿爾茨海默病患者，這一概率低68%；即使與認知正常的80歲以上老人相比，也低19%。
具體來看，非西班牙裔白人超級老人中
APOE-ε4的攜帶率僅為20%，而同齡病例組高達44%；同時，他們攜帶保護性基因
APOE-ε2的比例顯著更高，相比同齡認知正常者高出28%，相比同齡阿爾茨海默病患者更是高出103%，攜帶率達到17%。這種 “低風險基因+高保護基因” 的組合，可能是超級老人抵御認知衰退的重要遺傳基礎。
“超級老人”、病例組與對照組參與者分類流程圖
值得注意的是，研究還揭示了不同種族群體間的基因差異模式。在非西班牙裔白人超級老人中，
APOE-ε4等位基因頻率顯著低于所有病例組和對照組（包括高齡對照組），
APOE-ε2等位基因頻率則普遍更高，這種差異在統計學上均顯著。
而在樣本量相對較小的非西班牙裔黑人超級老人中，研究人員也觀察到了相似趨勢——他們攜帶
APOE-ε4的比例（26%）低于同齡病例組（49%）和年輕對照組（42%），攜帶
APOE-ε2的比例（27%）高于病例組（12%），但并非所有與對照組的比較都達到統計學顯著性。
研究者認為，這一差異很可能與非西班牙裔黑人樣本量較小有關，通過隨機下采樣的敏感性分析也證實，樣本規模會影響結果的顯著性，因此需要更大規模的非西班牙裔黑人超級老人樣本來明確，不同種族群體的認知彈性機制是否存在差異。
此前研究已發現，超級老人的大腦不僅在認知測試中表現出色，腦部結構也更具優勢——他們的大腦皮層厚度和關鍵記憶區域（如海馬體）結構與年輕群體更為相似，大腦中紡錘體神經元（VENs）數量更多（這類神經元與社交認知和快速決策相關），默認模式網絡的連接性也更強。
而本研究進一步證實，遺傳因素在其中扮演關鍵角色：APOE-ε4等位基因會增加內嗅皮層和海馬體萎縮風險，加劇認知損傷，而超級老人低攜帶率的特點，可能減少了這種有害影響；APOE-ε2等位基因則能降低晚發性阿爾茨海默病風險，即使存在阿爾茨海默病病理改變，也能維持更好的認知功能，超級老人中該基因的高攜帶率，進一步強化了這種保護效應。
這項研究的重要意義在于，它是迄今為止首個發現
APOE-ε2等位基因頻率與超級老人狀態存在關聯的研究，也是規模最大的證實
APOE-ε4與超級老人狀態相關的研究。
研究結果不僅為理解基因如何影響阿爾茨海默病的臨床發展提供了新線索，更表明超級老人表型是識別認知韌性相關機制的有效切入點。
不過研究也存在一定局限，參與隊列的參與者普遍受教育程度較高，可能限制了結論對低教育水平或社會經濟地位多樣化人群的適用性，且尚未探索
APOE基因之外的其他遺傳因素（如ABCA7等可能影響非裔美國人阿爾茨海默病風險的基因）。
未來，研究人員計劃擴大非西班牙裔黑人超級老人的樣本量，深入探索不同種族認知彈性機制的差異，并挖掘
APOE基因之外的遺傳因素和環境因素（如生活方式、社會活動等）對認知衰退的影響。
超級老人的存在挑戰了 “認知衰退是衰老必然代價” 的傳統觀點，而這項研究揭示的基因密碼，為開發針對性的認知保護策略、延緩甚至預防阿爾茨海默病提供了重要方向，或許未來通過基因檢測識別高風險人群，并結合早期干預，更多人有望在高齡時仍保持良好的認知功能。
參考資料：
[1]Alaina Durant, Shubhabrata Mukherjee, Michael L. Lee, et al. Evaluating the association of apolipoprotein E genotype and cognitive resilience in SuperAgers. Alzheimer's & Dementia. doi:10.1002/alz.71024.
來源 | 生物谷
撰文 | 生物谷
編輯 | 木白
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