黃金艷課題組揭示MEF2D融合陽性B急淋的MHC抑制與免疫逃逸新機制

急性淋巴細胞白血病（ALL）是兒童中最常見的惡性腫瘤 。隨著二代測序技術的應用，一類攜帶MEF2D基因融合的新型B細胞前體急性淋巴細胞白血病（BCP-ALL）被發(fā)現(xiàn)，約占病例總數(shù)的2%~5% 。這類亞型（MEF2D融合陽性）通常被視為高危白血病，患者預后較差，且對化療反應不佳 。盡管先前的研究已證實MEF2D融合蛋白會阻礙B細胞的分化 ，但其如何影響免疫系統(tǒng)以及導致不良預后的具體機制仍未完全闡明 。

近日，黃金艷研究團隊利用單細胞RNA測序（scRNA-seq）結合大樣本量的普通轉錄組（bulk RNA-seq）數(shù)據(jù)，對該亞型進行了深入的多尺度分析 ，相關研究成果以：Multi-scale transcriptomics analysis reveals MHC suppression in MEF2D fusion positive B-cell acute lymphoblastic leukemia為題，在Biochemical and Biophysical Research Communications 雜志上發(fā)表。這項研究通過整合3例新診斷的MEF2D融合BCP-ALL患者的單細胞測序數(shù)據(jù)，以及81例來自公共數(shù)據(jù)庫的同類患者轉錄組數(shù)據(jù)，繪制了該亞型白血病的精細圖譜。

研究首先明確了白血病細胞的發(fā)育停滯狀態(tài)。通過軌跡推斷和RNA速率分析，研究人員發(fā)現(xiàn)MEF2D融合陽性的惡性B細胞主要停滯在Pre-B II階段（前B細胞II期） 。與典型的ETV6::RUNX1融合亞型相比，MEF2D亞型表現(xiàn)出更顯著的分化阻滯特征。

該研究最核心的發(fā)現(xiàn)在于揭示了MEF2D融合細胞獨特的免疫逃逸機制。研究團隊發(fā)現(xiàn)，相比于健康供體和其他亞型的白血病細胞，MEF2D融合陽性細胞中主要組織相容性復合體（MHC）I類和II類分子的表達顯著下調 。MHC分子是免疫系統(tǒng)識別腫瘤細胞的關鍵“信號塔”，其表達缺失直接導致了免疫監(jiān)視功能的失效。細胞通訊分析進一步證實，由于MHC分子的缺失，處于Pre-B II階段的白血病細胞無法與NK細胞和T細胞建立有效的相互作用，從而成功逃避了免疫系統(tǒng)的攻擊。

為探究造成MHC下調的分子機制，研究人員結合了Kasumi-7細胞系（攜帶MEF2D-HNRNPUL1融合）的敲除實驗和ChIP-seq數(shù)據(jù) 。結果顯示，MEF2D融合蛋白能夠直接結合在MHC的關鍵調控基因——CIITA基因的內含子增強子區(qū)域附近 。這種異常結合抑制了CIITA的表達，進而導致下游MHC分子復合物的合成受阻 。這表明，MEF2D融合蛋白不僅阻礙了細胞分化，還通過“MEF2D-CIITA-MHC”這一軸線，主動關閉了細胞的免疫識別信號。

本研究是首次針對 MEF2D 融合陽性 BCP-ALL 進行的系統(tǒng)性單細胞多組學分析 。研究不僅確認了該亞型細胞發(fā)育停滯在 Pre-B II 階段的特征，更重要的是揭示了其通過抑制 CIITA 表達進而下調 MHC 分子、實現(xiàn)免疫逃逸的分子機制。

這一發(fā)現(xiàn)解釋了為何該亞型白血病具有較高的復發(fā)率和不良預后 —— 腫瘤細胞通過 “ 隱身 ” 手段躲過了免疫系統(tǒng)的清除 。該研究成果為理解 MEF2D 融合白血病的致病機理提供了全新視角，并提示恢復 MHC 分子的表達或針對相關免疫逃逸通路，可能成為未來治療這一高危白血病的潛在新策略 。

原文鏈接：https://doi. org/10.1016/j.bbrc.2026.153274

制版人：十一

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