中國科學家最新Cell：減肥新靶點——Or5v1/Olfr110

1月21日，山東大學孫金鵬教授團隊、于曉教授團隊聯合北京大學楊吉春教授團隊、東南大學柴人杰教授團隊、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院郝勇主任團隊，在Cell雜志發表研究論文。他們不僅發現了一個全新的抗肥胖靶點——嗅覺受體Or5v1/Olfr110（人類同源體OR5V1），還基于該靶點結構，成功開發出了一種能有效減輕體重、改善代謝的小分子候選藥物HOR1-C59。

氧化脂質（Oxylipins）是一類重要的代謝信使分子，其中12(S)-HEPE由魚油中的EPA經酶促氧化生成，此前已被證實能改善葡萄糖代謝、減少脂肪堆積，但介導其作用的特異性受體一直是未解之謎。與此同時，嗅覺受體因對配體親和力低、功能局限于嗅覺，始終未被納入氧化脂質受體的研究范疇。如何找到12(S)-HEPE的“專屬受體”，并闡明其調控代謝的機制，成為團隊攻關的核心科學問題。

圖1. 研究流程

為破解這一難題，研究團隊自主開發了“反向G蛋白下拉法介導的未知受體鑒定技術”（ anonymous receptor identification by reverse-G-protein pull-down，ARIG），通過標記G蛋白亞基重構配體-受體復合物，結合質譜分析成功篩選出目標受體——Olfr110。在HEK293細胞實驗中，12(S)-HEPE可高效激活Olfr110，EC50僅為16.0±1.1nM，且激活過程嚴格依賴Gs信號通路，證實二者存在高親和力結合。臨床樣本驗證進一步顯示，人類血清中12(S)-HEPE濃度為5.9~21.1nM，且與BMI呈顯著負相關，肥胖人群血清激活Olfr110的能力遠低于正常人群，直接關聯受體活性與肥胖狀態。

圖2. 魚油飲食或運動后血漿12(S)-HEPE水平升高能夠激活Or5v1/Olfr110

為明確Olfr110的生理功能，團隊構建了多種基因編輯小鼠模型。結果顯示，無論正常飲食還是高脂飲食，全身敲除Olfr110的小鼠均出現體重顯著增加、能量消耗下降、葡萄糖耐受受損、胰島素抵抗及肝臟脂肪變性加重等問題。更關鍵的是，肝臟特異性敲除Olfr110的小鼠完全重現了上述代謝缺陷，而脂肪、下丘腦、胰腺等組織特異性敲除則無明顯異常；通過腺相關病毒（AAV8）在敲除小鼠肝臟中過表達Olfr110，可徹底逆轉體重增加和代謝紊亂，證實肝臟是Olfr110調控代謝的核心位點。

圖3. 在肥胖模型中，Or5v1/Olfr110缺乏損害葡萄糖穩態

分子機制研究揭示，12(S)-HEPE結合Olfr110后會激活Gs蛋白，觸發cAMP-PKA信號級聯反應，進而磷酸化轉錄因子ATF2。磷酸化的ATF2進入細胞核后，可特異性結合脂肪酸氧化關鍵酶Cpt1α的啟動子區域，顯著上調其表達。Cpt1α能促進肝臟長鏈?；鈮A生成，加速脂肪分解，最終實現葡萄糖穩態的改善，形成“12(S)-HEPE-Olfr110-Gs-PKA-pATF2-Cpt1α”的完整調控通路。

圖4. 分子機制探索

基于Olfr110的晶體結構特征，團隊通過AI篩選百萬級化合物庫，成功開發出高選擇性激動劑HOR1-C59。該化合物對Olfr110的EC50達7.12±1.57nM，且不會激活其他同源嗅覺受體。在高脂飲食誘導的肥胖小鼠中，HOR1-C59處理可顯著抑制體重增長、提升能量消耗，同時改善葡萄糖耐受、減輕肝臟脂肪變性和脂肪細胞肥大；而這一效應在Olfr110敲除小鼠中完全消失，證實其作用嚴格依賴目標受體。

圖5. 激動劑HOR1-C59的活性與體內藥效

這項研究的創新價值不僅在于拓展了嗅覺受體的功能邊界，即從嗅覺感知延伸至代謝調控，更提供了兼具特異性與安全性的抗肥胖靶點。肝臟特異性表達的Olfr110可避免全身用藥的副作用，而HOR1-C59的開發則為口服抗肥胖藥物提供了優質候選分子。此外，研究還為生活方式干預提供了機制支撐，通過補充魚油或堅持運動提升體內12(S)-HEPE水平，可通過激活Olfr110改善代謝。

團隊同時指出，目前研究仍存在一定局限，例如Olfr110在肝臟中的具體細胞分布比例、融合蛋白標記可能對受體分布的影響，以及HOR1-C59的長期毒性數據等，均需后續深入探索。但不可否認，該研究為代謝疾病領域開辟了全新賽道，有望推動抗肥胖藥物的精準化發展。

參考資料：

Xiao-Yan Ge et al. Identification of Or5v1/Olfr110 as an oxylipin receptor and anti-obesity target. Cell（2026）

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01429-1

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