徐瑞華、王峰團隊發布JUPITER-06最終分析：確證食管癌化免聯合長生存獲益并解碼免疫耐藥機制

近日，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華院士、王峰教授團隊領銜的 JUPITER-06 研究最終總生存分析及探索性生物標志物結果，發表于歐洲腫瘤內科學會（ESMO）旗艦期刊《腫瘤學年鑒》（Annals of Oncology）（點擊文末閱讀原文查看）。該研究不僅公布了JUPITER-06研究的最終總生存期（OS）分析結果，力證國產PD-1抗體特瑞普利單抗聯合化療作為晚期食管鱗癌一線治療的長期生存獲益；更在此前研究基礎上，進一步驗證了ccTMB和EGIC分型在預測免疫治療長期獲益中的價值，并揭示了細胞周期和WNT通路激活是限制長期獲益的關鍵機制，為耐藥患者提出了聯合靶向治療的潛在新策略。

食管癌是全球范圍內高發的惡性腫瘤，其中食管鱗癌占據主導地位。我國是食管鱗癌的高發區，改善患者生存現狀是臨床迫切需求。作為該領域的里程碑式研究，JUPITER-06此前發布的中期分析結果，已成功推動特瑞普利單抗聯合化療確立為晚期食管鱗癌的一線標準治療，并獲得歐洲藥品管理局（EMA）批準進入歐洲市場，實現了中國原研藥物的國際化突破。在精準治療探索方面，研究團隊前期已初步構建了拷貝數變異校正的腫瘤突變負荷（ccTMB）和食管癌基因組免疫腫瘤分型（EGIC）。在此背景下，本研究旨在通過更長期的隨訪數據，進一步夯實生存證據，并深入解析耐藥機制，為臨床提供更精準的診療依據。

JUPITER-06是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究，共納入514例初治晚期食管鱗癌患者。此次發表的最終分析數據顯示，與安慰劑聯合化療組相比，特瑞普利單抗聯合化療組顯著延長了患者的總生存期（OS），中位總生存期達到17.7個月，較對照組的12.9個月有顯著提升（HR=0.72，P=0.002）。更為矚目的是，特瑞普利單抗組的3年生存率高達29.7%，顯著優于對照組的19.9%。這一結果在各個亞組中表現一致，且安全性良好，標志著免疫治療聯合化療不僅能帶來短期的緩解，更能在近30%的患者中實現超過3年的長生存，進一步夯實了其作為晚期食管鱗癌一線標準治療的地位。

在確立化免聯合作為晚期食管鱗癌一線治療的同時，如何精準篩選獲益人群仍是挑戰。在免疫治療聯合化療中，PD-L1表達和傳統TMB預測療效的能力存在爭議，在本研究的最終分析中，這兩者同樣未能有效區分長期獲益人群。研究團隊此前通過整合基因組變異信息，提出的ccTMB指標和EGIC分型，在延長的隨訪數據中再次顯示出預測價值。分析發現，高ccTMB患者能從免疫聯合治療中獲得顯著的長期生存獲益，中位總生存期長達30.03個月，3年生存率達48.3%。同時，整合了免疫特征與腫瘤特征的EGIC分型也顯示出精準分層的效果，EGIC1型患者獲益最大，而EGIC3型患者則在免疫治療中獲益不佳。這些發現再次證明，通過整合基因組特征，可以更精準地識別出免疫治療的優勢人群，為臨床精準篩選提供了有力工具。

面對部分患者獲益不佳的挑戰，研究團隊進一步從腫瘤內源性通路入手解析耐藥根源。結果發現，細胞周期通路（如CCND1擴增、CDKN2A缺失）和WNT信號通路的異常激活，是削弱長期獲益的核心因素。基于此，團隊結合CGI數據庫，基于患者的基因型篩選敏感藥物，發現針對約占全人群72.6%的細胞周期通路激活患者，聯用CDK4/6抑制劑有望逆轉耐藥；而針對WNT通路激活患者，PORCN抑制劑則展現出潛在治療價值。這一發現實現了從“機制探索”到“干預策略”的跨越，為未來開展免疫聯合靶向藥物的臨床研究奠定了堅實基礎。

細胞周期通路和WNT信號通路激活性變異削弱化免聯合的長期獲益

本研究作為JUPITER-06的收官之作，以扎實的長期生存數據鞏固了特瑞普利單抗聯合化療的一線地位，更通過深入的生物標志物探索，構建了從“精準預測（ccTMB/EGIC）”到“克服耐藥（靶向細胞周期/WNT）”的完整鏈條。這標志著食管癌免疫治療正在從“全人群覆蓋”邁向“個體化精準診療”的新時代，有望為更多晚期食管癌患者帶來長生存的希望。

中山大學腫瘤防治中心的徐瑞華院士、王峰教授、王梓賢副主任醫師為本文通訊作者，中山大學腫瘤防治中心的陳衍行醫師、金穎副主任醫師、陳俞昆博士，中國醫學科學院腫瘤醫院的崔成旭教授，河南科技大學第一附屬醫院的姚俊教授，哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院的張艷橋教授為本文的共同第一作者。

研究者簡介：

徐瑞華

中國工程院院士，中國醫學科學院學術咨詢委員會學部委員，中山大學腫瘤防治中心主任、醫院院長、研究所所長，教授，博士生導師，華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室主任。中國臨床腫瘤學會第四屆理事長，中國抗癌協會副理事長，中國抗癌協會腫瘤內科學專業委員會主任委員，中國抗癌協會靶向治療專委會首屆主任委員，中國臨床腫瘤學會第二屆腸癌專委會主任委員，中國臨床腫瘤學會胃癌專委會首屆主任委員。以最后通訊作者在NEJM、JAMA（2）、BMJ、Cell、Nature Medicine（5）、Lancet Oncology（2）、Cancer Cell（4）、Annals of Oncology (2)等發表210余篇論文，其中IF>20分論文60余篇，成果被寫入85部國內外指南共識，連續3年入選科睿唯安（Clarivate）全球高被引科學家，連續7年入選中國高被引學者榜單，H指數92。以第一完成人獲得國家科技進步二等獎2項，中華醫學科技獎、教育部科技獎及廣東省科技獎等省部級一等獎共7項。獲得第三屆全國創新爭先獎、何梁何利基金科學與技術獎、談家楨臨床醫學獎、吳階平醫學創新獎以及CSCO年度成就獎。入選國家百千萬人才工程、全國先進工作者、國務院特殊津貼專家、南粵百杰人才培養工程、國家衛生計生突出貢獻中青年專家等人才項目。

王峰

中山大學腫瘤防治中心院長助理、內科主任、教授，華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室PI，博導。主持國家杰出青年科學基金，獲科學探索獎、中國青年女科學家獎、樹蘭醫學青年獎、廣東青年五四獎章等。兼任中國抗癌協會青年理事會副理事長、中國臨床腫瘤學會常務理事、中國臨床腫瘤學會結直腸癌專委會常委等。長期致力于消化道腫瘤的精準化治療和免疫治療增效研究，以通訊作者或第一作者，在Nature Medicine、 Cancer Cell、Cell、Journal of Clinical Oncology、JAMA Oncology等雜志發表論文多篇。成果獲國家科技進步獎二等獎（第2）、中國醫學科學院“2022年度重要醫學進展”獎（第1）等。作為專家組主要成員制定了ESMO泛亞洲胃癌指南、中國CSCO結直腸癌指南、衛健委結直腸癌診療規范等指南或規范。

來源：中山大學腫瘤防治中心

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