徐瑞華、王峰團(tuán)隊(duì)發(fā)布JUPITER-06最終分析：確證食管癌化免聯(lián)合長生存獲益并解碼免疫耐藥機(jī)制

近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華院士、王峰教授團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜的 JUPITER-06 研究最終總生存分析及探索性生物標(biāo)志物結(jié)果，發(fā)表于歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）旗艦期刊《腫瘤學(xué)年鑒》（Annals of Oncology）（點(diǎn)擊文末閱讀原文查看）。該研究不僅公布了JUPITER-06研究的最終總生存期（OS）分析結(jié)果，力證國產(chǎn)PD-1抗體特瑞普利單抗聯(lián)合化療作為晚期食管鱗癌一線治療的長期生存獲益；更在此前研究基礎(chǔ)上，進(jìn)一步驗(yàn)證了ccTMB和EGIC分型在預(yù)測免疫治療長期獲益中的價(jià)值，并揭示了細(xì)胞周期和WNT通路激活是限制長期獲益的關(guān)鍵機(jī)制，為耐藥患者提出了聯(lián)合靶向治療的潛在新策略。

食管癌是全球范圍內(nèi)高發(fā)的惡性腫瘤，其中食管鱗癌占據(jù)主導(dǎo)地位。我國是食管鱗癌的高發(fā)區(qū)，改善患者生存現(xiàn)狀是臨床迫切需求。作為該領(lǐng)域的里程碑式研究，JUPITER-06此前發(fā)布的中期分析結(jié)果，已成功推動特瑞普利單抗聯(lián)合化療確立為晚期食管鱗癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，并獲得歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)進(jìn)入歐洲市場，實(shí)現(xiàn)了中國原研藥物的國際化突破。在精準(zhǔn)治療探索方面，研究團(tuán)隊(duì)前期已初步構(gòu)建了拷貝數(shù)變異校正的腫瘤突變負(fù)荷（ccTMB）和食管癌基因組免疫腫瘤分型（EGIC）。在此背景下，本研究旨在通過更長期的隨訪數(shù)據(jù)，進(jìn)一步夯實(shí)生存證據(jù)，并深入解析耐藥機(jī)制，為臨床提供更精準(zhǔn)的診療依據(jù)。

JUPITER-06是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究，共納入514例初治晚期食管鱗癌患者。此次發(fā)表的最終分析數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑聯(lián)合化療組相比，特瑞普利單抗聯(lián)合化療組顯著延長了患者的總生存期（OS），中位總生存期達(dá)到17.7個月，較對照組的12.9個月有顯著提升（HR=0.72，P=0.002）。更為矚目的是，特瑞普利單抗組的3年生存率高達(dá)29.7%，顯著優(yōu)于對照組的19.9%。這一結(jié)果在各個亞組中表現(xiàn)一致，且安全性良好，標(biāo)志著免疫治療聯(lián)合化療不僅能帶來短期的緩解，更能在近30%的患者中實(shí)現(xiàn)超過3年的長生存，進(jìn)一步夯實(shí)了其作為晚期食管鱗癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療的地位。

在確立化免聯(lián)合作為晚期食管鱗癌一線治療的同時，如何精準(zhǔn)篩選獲益人群仍是挑戰(zhàn)。在免疫治療聯(lián)合化療中，PD-L1表達(dá)和傳統(tǒng)TMB預(yù)測療效的能力存在爭議，在本研究的最終分析中，這兩者同樣未能有效區(qū)分長期獲益人群。研究團(tuán)隊(duì)此前通過整合基因組變異信息，提出的ccTMB指標(biāo)和EGIC分型，在延長的隨訪數(shù)據(jù)中再次顯示出預(yù)測價(jià)值。分析發(fā)現(xiàn)，高ccTMB患者能從免疫聯(lián)合治療中獲得顯著的長期生存獲益，中位總生存期長達(dá)30.03個月，3年生存率達(dá)48.3%。同時，整合了免疫特征與腫瘤特征的EGIC分型也顯示出精準(zhǔn)分層的效果，EGIC1型患者獲益最大，而EGIC3型患者則在免疫治療中獲益不佳。這些發(fā)現(xiàn)再次證明，通過整合基因組特征，可以更精準(zhǔn)地識別出免疫治療的優(yōu)勢人群，為臨床精準(zhǔn)篩選提供了有力工具。

面對部分患者獲益不佳的挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步從腫瘤內(nèi)源性通路入手解析耐藥根源。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞周期通路（如CCND1擴(kuò)增、CDKN2A缺失）和WNT信號通路的異常激活，是削弱長期獲益的核心因素?；诖?，團(tuán)隊(duì)結(jié)合CGI數(shù)據(jù)庫，基于患者的基因型篩選敏感藥物，發(fā)現(xiàn)針對約占全人群72.6%的細(xì)胞周期通路激活患者，聯(lián)用CDK4/6抑制劑有望逆轉(zhuǎn)耐藥；而針對WNT通路激活患者，PORCN抑制劑則展現(xiàn)出潛在治療價(jià)值。這一發(fā)現(xiàn)實(shí)現(xiàn)了從“機(jī)制探索”到“干預(yù)策略”的跨越，為未來開展免疫聯(lián)合靶向藥物的臨床研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

細(xì)胞周期通路和WNT信號通路激活性變異削弱化免聯(lián)合的長期獲益

本研究作為JUPITER-06的收官之作，以扎實(shí)的長期生存數(shù)據(jù)鞏固了特瑞普利單抗聯(lián)合化療的一線地位，更通過深入的生物標(biāo)志物探索，構(gòu)建了從“精準(zhǔn)預(yù)測（ccTMB/EGIC）”到“克服耐藥（靶向細(xì)胞周期/WNT）”的完整鏈條。這標(biāo)志著食管癌免疫治療正在從“全人群覆蓋”邁向“個體化精準(zhǔn)診療”的新時代，有望為更多晚期食管癌患者帶來長生存的希望。

中山大學(xué)腫瘤防治中心的徐瑞華院士、王峰教授、王梓賢副主任醫(yī)師為本文通訊作者，中山大學(xué)腫瘤防治中心的陳衍行醫(yī)師、金穎副主任醫(yī)師、陳俞昆博士，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的崔成旭教授，河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院的姚俊教授，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的張艷橋教授為本文的共同第一作者。

研究者簡介：

徐瑞華

中國工程院院士，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)術(shù)咨詢委員會學(xué)部委員，中山大學(xué)腫瘤防治中心主任、醫(yī)院院長、研究所所長，教授，博士生導(dǎo)師，華南惡性腫瘤防治全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。中國臨床腫瘤學(xué)會第四屆理事長，中國抗癌協(xié)會副理事長，中國抗癌協(xié)會腫瘤內(nèi)科學(xué)專業(yè)委員會主任委員，中國抗癌協(xié)會靶向治療專委會首屆主任委員，中國臨床腫瘤學(xué)會第二屆腸癌專委會主任委員，中國臨床腫瘤學(xué)會胃癌專委會首屆主任委員。以最后通訊作者在NEJM、JAMA（2）、BMJ、Cell、Nature Medicine（5）、Lancet Oncology（2）、Cancer Cell（4）、Annals of Oncology (2)等發(fā)表210余篇論文，其中IF>20分論文60余篇，成果被寫入85部國內(nèi)外指南共識，連續(xù)3年入選科睿唯安（Clarivate）全球高被引科學(xué)家，連續(xù)7年入選中國高被引學(xué)者榜單，H指數(shù)92。以第一完成人獲得國家科技進(jìn)步二等獎2項(xiàng)，中華醫(yī)學(xué)科技獎、教育部科技獎及廣東省科技獎等省部級一等獎共7項(xiàng)。獲得第三屆全國創(chuàng)新爭先獎、何梁何利基金科學(xué)與技術(shù)獎、談家楨臨床醫(yī)學(xué)獎、吳階平醫(yī)學(xué)創(chuàng)新獎以及CSCO年度成就獎。入選國家百千萬人才工程、全國先進(jìn)工作者、國務(wù)院特殊津貼專家、南粵百杰人才培養(yǎng)工程、國家衛(wèi)生計(jì)生突出貢獻(xiàn)中青年專家等人才項(xiàng)目。

王峰

中山大學(xué)腫瘤防治中心院長助理、內(nèi)科主任、教授，華南惡性腫瘤防治全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室PI，博導(dǎo)。主持國家杰出青年科學(xué)基金，獲科學(xué)探索獎、中國青年女科學(xué)家獎、樹蘭醫(yī)學(xué)青年獎、廣東青年五四獎?wù)碌?。兼任中國抗癌協(xié)會青年理事會副理事長、中國臨床腫瘤學(xué)會常務(wù)理事、中國臨床腫瘤學(xué)會結(jié)直腸癌專委會常委等。長期致力于消化道腫瘤的精準(zhǔn)化治療和免疫治療增效研究，以通訊作者或第一作者，在Nature Medicine、 Cancer Cell、Cell、Journal of Clinical Oncology、JAMA Oncology等雜志發(fā)表論文多篇。成果獲國家科技進(jìn)步獎二等獎（第2）、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院“2022年度重要醫(yī)學(xué)進(jìn)展”獎（第1）等。作為專家組主要成員制定了ESMO泛亞洲胃癌指南、中國CSCO結(jié)直腸癌指南、衛(wèi)健委結(jié)直腸癌診療規(guī)范等指南或規(guī)范。

來源：中山大學(xué)腫瘤防治中心

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